| 저신장과 성장호르몬 치료 |
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| 부산대학교 의과대학 김유미 |
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1. 서론
저신장(short stature)은 성별, 연령, 인종에 따른 성장곡선에서 키가 3 백분위수 미만 또는 2 표준편차(standard deviation, SD) 미만을 정의하며, 가족성 저신장, 체질성 성장지연과 같은 흔한 원인부터 성장호르몬의 결핍, 갑상선, 성호르몬, 부신피질호르몬의 내분비 호르몬 장애, 부당경량아, 염색체 이상, 골격계 이형성증, 원인을 밝히지 못한 특발성 저신장에 이르기까지 원인이 다양하다. 저신장에서 기저 질환에 대한 치료 외에 키 성장에 대해서는 성장호르몬 투약이 유일한 치료제로 알려져 있다. 성장호르몬 치료는 성장호르몬 결핍에 대해
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1950년대 사체의 뇌하수체에서 추출된 성장호르몬 사용을 첫 시작으로 하였으나 Creutzfeldt-Jakob disease의 부작용이 알려짐에 따라 사용이 중단되었고 이후 1985년 유전자 재조합 기술로 세포에서 성장호르몬을 합성할 수 있게 됨에 따라 다량의 성장호르몬을 안정적으로 생산 및 투약이 가능해 졌다. 현재 40년의 치료 역사를 가지고 있는 성장호르몬의 적응증, 효과, 예후에 대해 간략히 소개하고자 한다.
2. 성장호르몬의 적응증
국내에서는 성장호르몬 결핍, 만성신부전, 터너증후군, 프래더 윌리 증후군, 누난증후군, 따라잡기 성장을 하지 못한 부당경량아에 대해 보험 급여를 인정하고 있다(Table 1).
성장호르몬 결핍은 년간 4cm 미만의 성장 속도를 보이며, 골연령이 역연령보다 어린 저신장 환아에서 의심해 보아야 하며, 2가지 이상의 성장호르몬 유발 검사에서 10 ng/mL 미만의 최대 성장호르몬 수치를 보일 때 진단할 수 있다. 2세부터 치료를 시작하며 지속적인 성장호르몬의 투약은 정상적인 성인키에 도달하는 것으로 보고된다.
터너증후군의 경우 저신장 또는 사춘기 지연으로 내원하는 여아에서 염색체 분석을 시행함으로 진단하며 2세부터 치료를 시작한다. 최종성인키가 치료받지 않을 경우 평균 140 cm으로 알려져 있으나 5년 이상 지속적인 치료를 할 경우 예측키보다 8 cm 정도의 치료 이득을 보인다.
프래더 윌리 증후군은 신생아시기의 늘어지는 영아 증후군을 보이는 환아에서 반드시 감별해야 하는 질환으로 신생아시기에는 심한 수유 곤란과 저긴장증을 보이나 2-4세부터 식욕 증가, 진행하는 심한 비만, 정신지체, 저신장을 보인다. 프래더 윌리 증후군에서 성장호르몬의 효과는 키 성장뿐 아니라 체지방량이 감소되고 근력이 호전되는 이득을 보인다. 누난 증후군은 과거 남자 터너 증후군으로 불려질 만큼 외형적 특징은 터너증후군과 유사하나 정상 출생 체중이었음에도 이후 성장지연을 보이는 상염색체 우성유전질환이다. 2천명당 1명의 높은 유병률로 보고되나 실제 진단이 되지 않는 경우들이 많은 것으로 여겨진다. 저신장으로 내원한 환아에서 양안 격리, 쳐진 눈매, 새가슴, 심방중격결손 또는 폐동맥 협착을 동반한 경우 또는 터너증후군으로 의심되었던 여아에서 정상 염색체 소견을 보일 경우 누난 증후군을 의심해야 하겠다. 누난 증후군에서 조기에 성장 호르몬 치료를 시작하고 치료 기간이 길 때 9-13cm 정도의 성장 효과를 보인다고 알려져 있으나 치료의 반응이 부진한 환아도 있다. 만성 신부전 환아의 40-60%가 최종성인키 -2 표준편차에 미치지 못하는 것으로 알려져 있기에 신장이식을 받기 전까지 적극적인 성장호르몬 치료와 만성신부전에 대한 지지 치료들이 함께 이루어져야 한다.
부당경량아로 출생한 아이들의 10-15%는 2세가 되어도 따라잡기 성장에 실패하여 최종 성인키가 작은 것으로 알려져 있어 유럽, 미국은 10년 전부터 저신장의 부당경량아에 대한 성장 호르몬 치료를 보험 급여로 인정하였다. 국내에서도 2014년 8월부터 급여 인정을 받았고 국내 보험기준은 재태 주수, 성별에 따른 출생 체중이 3백분위수 또는 키 3백분위수 이하인 소아가 만 4세에도 키가 3백분위수 이하인 경우이다(Table 2). 다만 국내 신생아에 대한 신장에 대한 통계 자료가 없어 현재는 출생 체중에 해당되는 부당경량아만 인정을 받고 있어 신장에 대한 통계 자료 마련도 필요하겠다.
특발성 저신장에서 성장호르몬 치료는 비급여로만 가능하다. 특발성 저신장 그룹에는 체질성 성장지연, 가족성 저신장이 가장 많으나 그 외 부분적 성장호르몬 불감수성, 신경분비장애, 골격계 이형성증, 원인미상의 증후군성 저신장 등이 포함되어 있을 수 있어 치료에 대한 반응이 다양하게 보고된다.
3. 성장호르몬의 효과 및 종료
성장호르몬은 주 6-7회 자기 전 피하 주사하는 것이 기본적인 투여 방법이며, 추천 용량은 25~50 mcg/kg/day이다. 장기간 연구의 결과에 따르면 치료 시작 시 키가 클수록, 어린 나이에 시작할수록, 골연령이 어릴수록, 부모 중간키가 클수록, 치료 기간이 길수록, 그리고 치료 첫 해의 성장 속도가 클수록 최종 성인키의 이득이 큰 것으로 보고된다. 성장 호르몬 치료가 사춘기를 앞당긴다는 근거는 현재 충분하지 않으나 키가 작은데도 사춘기가 빠른 경우 생식샘자극호르몬방출호르몬 유사체를 병용 투여하여 최종 성인키를 높이려는 노력도 시도되고 있다.
성장호르몬 치료는 만 2세부터(부당경량아는 만 4세) 투약을 시작하여 골단이 닫히기 전까지 투약하나 보험 급여는 골연령 여자 14-15세, 남자 15-16세 또는 키 여자 150 cm, 남자 160 cm까지 인정하고 있다. 성장호르몬 용량은 50 mcg/kg/day까지 사용하며, 그 이상의 용량을 사용했을 때의 안전성에 대해서는 아직 확인되지 않았다. 성장호르몬 치료를 끝내는 시점은 성인키에 근접한 때(성장 속도 <2 cm/년, 남아 골연령 >15세, 여아 골연령 >14세)를 추천하거나, 또는 일정한 기준치의 키, 정상 성인키 하한(-2표준편차)이상에 도달한 때를 기준으로 삼고 있다. 특발성 저신장 소아는 대상군이 다양하기에 성장호르몬 투약에 대한 효과가 일정하지 않다. 따라서 특발성 저신장 소아에서의 성장호르몬 치료를 시행하는 것에 대해서는 비용 효과 및 다각적인 관점에서 충분한 논의와 검토가 필요하다.
4. 성장 호르몬의 부작용
일반적으로 성장호르몬 투약은 대부분 안정하나 투약 중에 발생될 수 있는 부작용으로 수분저류, 두개내압 상승, 일시적인 여성형 유방, 점(nevus)이 커지고, 척추 측만증, 신경 섬유종의 악화, 편도와 아데노이드 비대 등이 보고되어 이에 대한 주의 추적이 필요하다. 그 외 갑상선의 변화, 혈당의 증가 등에 대해서는 혈액 검사로 모니터링을 한다.
최근 장기적인 투약에 대한 안정성에 대해 유럽, 미국에서 대규모 연구를 보고 하였는데 프랑스에서 Santé Adulte GH Enfant (SAGhE) 연구는 1985년부터 1996년 사이 특발성 성장호르몬 결핍, 특발성 저신장, 부당경량아로 성장호르몬 투약을 한 환자들을 2009년9월 추적 결과를 보고하였고 일반인구 대비 사망률 증가는 적은 수에 그쳤다(투약군 93명, 일반인구 70명). 미국에서 시행한 GeNeSIS (Genetics and Neuroendocrinology of Short-stature International Study) 관찰 프로그램에서는 9500여명의 소아기에 성장호르몬 투약 4년 이상을 받은 환자들을 대상으로 추적했을 때 사망률은 치료군에서 유의 있게 증가하지 않았으나 기존에 악성종양의 기왕력이 있거나 성장호르몬 결핍이 아닌 심한 의학적 문제를 가지고 있었던 환자 군에서는 사망률이 증가되었다.
백혈병 발생의 위험 인자로 여겨지는 Bloom 증후군, 다운 증후군, 판코니 빈혈, 방사선 조사 병력 등이 있으며, 뇌종양에 대해 완치된 후 성장호르몬 치료를 시작하는 환자들은 뇌종양 재발에 대한 주의가 필요하다.
5. 결론
성장 호르몬 치료는 저신장 환아를 위한 효과적이고 안전한 치료이나 치료 적응증에 대한 엄격한 적용이 필요하며 장기적인 치료를 요하기에 지속적인 모니터링이 필요하다. 최근 영상 검사뿐 아니라 차세대염기서열 분석 등 진단 검사 기술이 급속도로 발달됨에 따라 저신장의 원인이 점점 세분화되고 다양하게 밝혀지고 있어 이러한 저신장의 다양한 원인에 따른 성장 호르몬 치료 효과 및 부작용에 대한 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각된다. 따라서 저신장을 동반한 환아에서 성장호르몬 치료는 소아내분비 전문의에 의한 평가 후 처방되어 정기적인 추적이 이루어져야 하겠으며 무분별한 오남용은 자제해야 하겠다.
6. 참고문헌
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2. Cook DM, Rose SR. A review of guidelines for use of growth hormone in pediatric and transition patients. Pituitary. 2012;15(3):301-10.
3. Quigley CA, Child CJ, Zimmermann AG, et al. Mortality in Children Receiving Growth Hormone Treatment for Growth Disorders: Data from the GeNeSIS Observational Program. J Clin Endocrinol Metab. 2017 May 26. doi: 10.1210/jc.2017-00214. [Epub ahead of print]
4. Grimberg A, DiVall SA, Polychronakos C, et al. Guidelines for Growth Hormone and Insulin-Like Growth Factor-I Treatment in Children and Adolescents: Growth Hormone Deficiency, Idiopathic Short Stature, and Primary Insulin-Like Growth Factor-I Deficiency. Horm Res Paediatr. 2016;86(6):361-97.
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