유전성 사구체 신질환은 혈뇨를 주증상으로 하는 신염 증후군 (nephritic syndrome)과 단백뇨를 주증상으로 하는 신증후군 (nephrotic syndrome) 으로 나눌 수 있으며 각각의 대표적 질환은 Alport 증후군과 유전성 신증후군이다. 최근에는 가족력이 없이 산발적으로 발병한 경우에도 그 원인이 유전성 결함임이 확인되고 있다. 여기서는 현재까지 확인된 유전성 신증후군에 대해서 다루어 보기로 한다.
초기 사구체 발달 단계의 이상으로 발현한 유전성 질환
WT1 유전자 이상
WT1 유전자 이상은 윌름스 종양, 무홍채증, 비뇨생식기계 이상 그리고 정신 지체가 있는 소아 환자들에게서 처음 규명되었다. 이후 WT1 유전자 이상이 Denys-Drash 증후군 (조기 발현한 신증후군, 남성 가성반음양, 생식샘 발생장애 및 윌름스 종양 발생), Frasier 증후군 (진행성 사구체 질환, 남성 가성반음양) 및 광범위 메산지움 경화증을 동반한 신증후군과 연관이 있다는 것이 밝혀졌다. Frasier 증후군은 Denys-Drash 증후군과 달리 늦은 나이에 신증후군이 발생하며 조직 소견은 사구체 경화증을 보이게 되고 생식샘모세포종이 나타나게 된다. WT1 유전자 이상과 연관된 신증후군은 스테로이드에 반응하지 않고 말기신부전으로 진행하게 된다. WT1 유전자 이상과 연관된 질환의 경우 표현형의 다양성이 두드러지게 나타남을 알 수 있다.
NPHS1 유전자 이상으로 나타나는 상염책제 열성 신증후군
NPHS1 이상에 의해 나타나는 신증후군의 경우 단백뇨는 태아 때부터 시작되어 주산기 문제를 흔히 동반하게 된다. NPHS1 유전자는 nephrin 이라는 단백을 coding 한다고 알려져 있는데, nephrin 은 족세포 (podocyte) 사이사이를 연결하는 slit diaphragm 의 주 구성 성분으로서 사구체 여과 장벽의 중요한 요소이다
NPHS2 유전자 이상으로 나타나는 상염색체 열성 스테로이드 저항성 신증후군
Podocin 이라는 단백을 coding 하는 NPHS2 유전자에 돌연변이가 있어서 나타나게 되며 podocin 은 nephrin 및 CD2AP 등의 분자와의 상호작용을 통하여 slit diaphragm 과 족세포 세포골격(podocyte cytoskeleton) 을 연결하므로 사구체 여과 장벽을 안정시키는 역할을 하리라 추정된다. 이러한 유전자 이상을 동반할 경우 3-5세 사이에 발병하며 스테로이드 저항성을 보이며 조직형은 주로 사구체 경화증을 보이게 되며 신장 이식 후에는 재발하지 않는다.
Pierson 증후군과 연관된 LAMB2 유전자 이상
Pierson 증후군은 광범위 메산지움 경화증을 동반한 선천성 신증후군과 특징적인 눈의 이상 (작은 동공 및 수정체, 각막 이상)을 나타나게 되고 원인 유전자가 LAMB2 임이 밝혀졌다. 선천성 신증후군을 보이면서 산전에 초음파 이상 및 양수 과소증을 보인 병력이 있다면 LAMB2 유전자 검사를 고려해야 한다.
상염색체 우성 Nail-Patella 증후군과 연관된 LMX1B 유전자 이상
손톱 이형성, 무릎뼈 무형성 및 신장 이형성 (단백뇨, 신증후군, 신기능 저하)를 임상양상으로 하는 Nail-Patella 증후군의 원인 유전자는 LMX1B 이다. 신병증은 40% 정도의 환자에서 나타나며 10% 이하에서 말기 신부전으로 진행하게 된다. 특징적으로 신병증은 여성과 해당 유전자 이상으로 신장을 침범한 가족 구성원이 있는 경우 자주 동반된다.
상염색체 열성 신증후군관 연관된 PLCE1 유전자 이상
PLCE1 유전자는 세포 내의 신호 전달에 관여하는 phospholipase C epsilon-1을 코딩하며, 이러한 유전자 이상을 보인 신증후군 환자 일부에서는 면역억제제에 반응을 하였다. 이러한 치료 반응성에 대해서는 추가적인 연구가 필요한 상황이다.
후기 발병하는 신증후군과 연관된 유전성 질환
유전성으로, 후기에 발병하는 국소성 분절성 사구체경화증은 상염색체 우성으로 유전하는 이질적인 질환군이다. 3가지 종류의 유전자가 이환된 가족들에게서 밝혀졌다.
ACTN4 유전자 이상
ACTN4 유전자 이상은 가족성 국소성 분절성 사구체경화증의 4%를 차지하는 드문 원인이다. 해당 환자들의 경우 청소년기에 단백뇨가 시작되어 점점 진행하는 양상을 보이게 되면서 성인기에 만성 신부전으로 진행하게 된다.
TRPC6 유전자 이상
TRPC6 는 칼슘을 세포내로 유입하는데 관여하게 되며 신장의 족세포에 발현한다. Nephrin, podocin, CD2AP, TRPC6 가 관여하는 복잡한 단백질 네트워크가 slit diaphragm 구조 유지에 중요한 역할을 하리라 추정된다.
CD2AP 유전자 이상
CD2AP 는 nephrin 을 족세포의 세포골격에 연결하는 역할을 하고, 따라서 CD2AP 기능 이상은 세포골격의 취약성 및 족세포 손상으로 이어지게 된다.
신증후군과 연관된 증후군
주로 스테로이드 저항성 신증후군 양상을 보이면서 국소성 분절성 사구체경화증이나 광범위 메산지움 경화증의 조직형을 보이게 된다.
Schimke 증후군
원인 유전자는 SMARCAL1 유전자이다. 척추골단형성 이상으로 인한 성장 저하, 서서히 진행하는 면역 결핍, 뇌경색, 피부 색소침착, 소아기에 나타나는 스테로이드 저항성 신증후군을 임상 양상으로 보이게 된다. 국소성 분절성 사구체경화증의 조직형을 주로 보이게 되며 말기신부전으로 진행하게 된다.
Galloway-Mowat 증후군
소두증, 심한 정신 지체, 조기 발병하는 신증후군을 특징으로 하며 조직형은 국소성 분절성 사구체경화증이나 광범위 메산지움 경화증의 조직형을 보이게 된다.
결론
유전성 신증후군의 진단을 함으로써 불필요한 면역억제제 치료를 피할 수 있고, 신장 이식 공여 여부를 확인할 수 있으며 이식 후 재발 여부에 대해서 예측할 수 있는 임상적 측면이 있다. 그러므로 스테로이드 저항성인 신증후군 환자에 대해서 소아신장분야 및 유전분야가 긴밀히 협력하여 원인 유전자를 밝힘으로써 환자 및 가족들에게 도움이 될 수 있다.
Reference
Denis F. Geary, Franz Schaefer. Comprehensive Pediatric Nephrology. Philadelphia:Mosby, 2008.
Cheong HI et al. Genotype-phenotype analysis of pediatric patients with WT1 glomerulopathy.
Pediatr Nephrol. 2017;32(1):81-89.
Ha TS. Genetics of hereditary nephrotic syndrome: a clinical review. Korean J Pediatr. 2017;60(3):55-63.
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