| 바이러스성 장염병원체 |
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| 인제대학교 상계백병원 소아청소년과 정주영 |
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1. 서론
급성위장관염은 전세계적으로 입원이 필요한 소아 연령의 중요한 임상질환이며 대부분 감염성 병원체에 의한 것으로 보이지만 진단방법의 발전에도 불구하고 약 40%이상의 환자에서 원인병원체가 불분명하다. 지금까지 알려진 소아 급성위장관염의 주요 원인 바이러스성 병원체로는 로타바이러스, 노로바이러스, 아스트로바이러스 및 아데노바이러스가 있다. 로타바이러스 백신이 도입되어 로타바이러스 장염 발병이 현저히 감소하며 분자유전학적 검사에 의한 진단률이 증가하면서 현재 노로바이러스가 소아 급성 위장관염
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환자에서 가장 중요한 바이러스 병원체로 간주되고 있다. 하지만 로타바이러스의 경우에도 백신 접종 도입 이후 역학양상이 변화되고 있으며 동물로타바이러스와 재조합되어 출현하는 새로운 변이형에 의해 백신 접종에도 불구하고 대유행을 할 가능성을 감안하면 지속적인 향후 지속적인 모니터링이 중요하다. 로타바이러스와 노로바이러스 관련 최근 이슈와 metagenomics sequencing에 의해 발견되어 새로운 장염병원체의 가능성이 제기되었지만 명확하게 결론이 나지 않았던 보카바이러스(bocavirus)와 살리바이러스(salivirus)에 대해 간단히 알아본다.
2. 로타바이러스(rotavirus)
로타바이러스는 VP6 염기서열 차이에 의해 A-J까지 6종으로 분류되며 소아에서 주로 임상질환을 유발하는 것은 로타바이러스 A형이다. 로타바이러스 A는 VP7과 VP4을 encoding하는 RNA segment 염기서열 차이에 의해 32개의 G-type과 47개의 P-type으로 분류되며 전세계적으로 가장 유행하는 유전형은 G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8], G9P[8], G12P[8]이다. 지역에 따라 유행하는 유전형의 차이가 있고 저소득국가에서 더욱 다양한 종류의 유전형이 유행한다. 동물 로타바이러스는 특히 로타바이러스 A와 유전적으로 매우 유사하여 사람에게 직접 감염이 가능하며 혼합감염상태에서 point mutation과 reassortment에 의해 새로운 유전형 발생 가능성이 높아진다.
2013년 전세계적에서 급성설사 질환으로 사망한 소아의 37%인 215,000명이 로타바이러스 감염이었으며 대부분(92%) 개도국 또는 후진국에서 발생하였다. 2009년 World Health Organization (WHO)에서 로타바이러스 백신을 국가예방접종프로그램에 도입하는 것을 권장하였지만 2016년까지 대부분의 국가(57%, 110/194)에서 국가 기본 예방접종사항으로 시행하고 있지 않는 실정이며 국내에서는 현재 추진 중이다. 로타바이러스 감염에 의한 사망률이 높은 아프리카 지역에 Gavi의 지원이 집중되어 백신도입이 활발히 이루어지고 있지만 오히려 선진국에서 상대적으로 백신접종률이 낮다. 최근 발표된 국내 비용분석 자료에 의하면 2007년 로타바이러스백신 도입 이후 2009년-2012년까지 5세이하 소아에서 로타바이러스 감염이 21,437명에서 10,295명으로 줄었고 의료비용도 1,730만달러에서 960만달러로 감소하였다.
최근 연구에 의하면 노로바이러스 뿐만 아니라 로타바이러스도 캡시드 단백 VP4의 VP8* domain과 장세포 표면에 위치한 sialoglycan(GM1과 GD1a) 및 HBGA간의 상호작용에 의해 세포표면에 부착한다. HBGA 표현형 발현의 유전적 차이는 인구집단에 따라 다른 양상의 로타바이러스 유병률을 초래할 수 있으며 이는 발달과정에 따른 HBGA 전구체 생성의 차이로 인해 신생아군에서 P[11] 유전형 감염이 더 흔하고 Lewis-음성 glycan 표현형이 많은 아프리카에서는 P[6] 유전형이 다른 지역보다 더 자주 유행하는 사실에서 확인된다.
3. 노로바이러스(norovirus)
노로바이러스는 현재 전세계적으로 모든 연령에서 급성위장관염 및 식중독 관련 질환의 가장 중요한 원인 병원체이며, 특히 로타바이러스 예방접종이 시행되고 있는 국가에서는 입원이 필요한 소아 급성위장관염의 가장 흔한 바이러스 병원체가 되었다. 구체적인 국내자료는 아직 없지만 대부분의 국가에서 공중보건 관련 비용의 막대한 지출이 문제가 되고 있으며 백신 개발을 위한 노력이 지속되고 있다. 노로바이러스는 지금까지 약 33개의 유전형이 알려져 있으며 이 중 GI, GII와 GIV가 인체감염을 일으킨다. 1996년 이후 전세계적으로 재조합 노로바이러스 GII.4 변이형이 지속적으로 유행하였으나 2014년부터 GII.17 유전형이 증가되고 있다.
최근 특정 B세포나 장상피양세포를 이용한 노로바이러스 배양이 가능해지면서 장내세균과 장바이러스 감염의 상호작용에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으며 예를 들면 Enterobacter cloacae 등과 같은 장내세균에 의해 세포표면에 HBGA 유사분자들이 발현되어 GII.4 노로바이러스에 의한 B 세포감염이 촉진되는 것이 확인되었다. 쥐노로바이러스를 이용한 최근 연구에서는 세포내 진입에 필요한 단백내 수용체 CD300lf 및 CD300ld이 처음으로 발견되었고 바이러스 비구조단백인 NS1과 interferon lambda의 상호작용이 지속감염에 중요한 역할을 하는 것으로 확인되었다.
면역결핍 환자들에서 노로바이러스에 감염되는 경우 심한 임상경과를 보이는 경우가 증가하면서 이슈가 되고 있으며 향후 치료약제로 protease 억제제, RdRP 억제제 및 인터페론제제 등이 활용될 것으로 보인다. 장기적으로 효과적인 노로바이러스 백신 제작에는 어려움이 있지만 현재 VLP 백신, 벡터기반 VP1 백신 및 P입자 백신 등의 다양한 개발이 시도되고 있으므로 빠른 시간 안에 임상에서 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
4. 보카바이러스(bocavirus)
2005년 처음 급성 호흡기감염 환자의 호흡기 분비물에서 처음으로 HBoV의 존재가 확인되었으며 유전형은 1-4까지 있다. 급성위장관염 환자의 대변 검체에서 보카바이러스가 발견되면서 급성위장관염 병원체 가능성이 제기되었지만 이후 연구들에서 혼합감염이 흔하고 초기 환자군-대조군 연구에서 부정적인 결과에 의해 HBoV는 급성위장관염 발생과 관련성이 적을 것으로 간주되었다. 하지만 후속연구에서 지속적으로 HBoV의 장염 병원체 가능성에 대한 보고들이 있었고 2017년 시행된 메타분석 연구에서 전체 HBoV의 유병률은 환자군 12.4%, 대조군12.22%였던 반면에 HBoV2는 급성위장관염 환자에서 8.59%, 대조군에서 5.09%이었다. 따라서 만 5세이하의 급성위장관염 환자에서 전체 HBoV 유병률은 대조군에 비해 차이가 없지만 HBoV2 유병률은 유의하게 다르므로 HBoV2 감염의 경우 급성위장관염의 위험인자로 아직 간주해야 할 가능성을 완전히 배제하기는 어렵다. 2017년 중국에서 시행된 연구에서 보카바이러스 유전형에 따라 임상표현형에 차이가 있을 가능성이 제시되었으나 후속연구에서 검증되어야 할 것으로 보인다.
5. 살리바이러스(salivirus)
클라세바이러스(Klassevirus)와 살리바이러스(stool Aichi-like virus)는 2009년 거의 동시에 장염 환자의 대변에서 발견되었다. 이후 후속연구에서 두 바이러스는 동일한 종인 것으로 정리되어 2013년부터 Picornaviridae에 속하는 새로운 Salivirus genus로 속하며 살리바이러스 A1과 살리바이러스 A2 유전형으로 분류되고 있다. 살리바이러스는 처음 급성위장관염 병원체 가능성이 제시된 이후 다양한 집단의 대변검체에서 0%-8.7%의 양성률을 보였다. 완전한 결론을 내리기 위해서는 추가 연구가 더 필요하겠지만 2015년 중국과 2016년 인도에서 보고된 최근 환자대조군 연구 결과에서 두 군간 바이러스 양성률에 유의한 차이가 없었으므로 살리바이러스의 급성위장관염에서 중요 장염병원체로 작용할 가능성이 크지 않을 것으로 보인다.
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