| 성분화 이상 (Disorders of sex development) |
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| 카이스트 의과학 대학원김자혜 |
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성분화 이상(disorders of sex development, DSD)은 염색체(chromosomal), 성선(gonadal), 해부학적 성별(anatomical sex)의 발생학적 이상이다. 여러 시기에 진단될 수 있는데 불분명한 성기, 성선 이형성, 내부 생식 기관(internal genital organ)이 염색체와 다른 경우에는 태아 혹은 신생아 등 이른 시기에 진단될 수 있고, 지연된 사춘기, 불완전한 남성화, 여성형 유방, 불임, 성선 종양 등으로 사춘기 이후에 진단 된다. 임상 증상은 완전 성 반전 (complete sex reversal)에서부터 일부 생식 기관의 이상까지 다양하게 나타날 수 있다. 성분화 이상의 원인은 단일 유전자 질환(monogenic disease)부터 환경적 요인까지 다양하며, 특히 요도하열과 잠복고환의 경우는 환경적 요인이 더 우세한 것으로 알려져 있다.
성의 분화(differentiation) 및 발달(development)에 대한 분자 유전학적인 이해가 높아질 뿐만 아니라 환자-보호자의 의식 또한 높아지면서 과거의 명명법(nomenclature)의 재정비를 필요로 했다. 과거 간성(intersex), 반음양(hermaphroditism), 가성 반음양(hermaphroditism)은 의미가 혼란스러우며 환자들에게 낙인(stigmatizing)이 될 수 있어, 질병에 대한 기술적인 용어(descriptive term)인 성분화 이상으로 2006년 다시 명명하게 되었다 (1). 성분화 이상은 크게 성염색체 성분화 이 상(sex chromosomal DSDs)과 정상 성염색체를 갖는 성분화 이상(46,XX DSD, 46,XY DSD)으로 구분된다 (그림 1) (2).
성분화 이상은 대부분의 경우 심각하게 건강을 위협하지 않지만, 환자 및 보호자에게 심리적으로는 응급상태이다. 이들에서 성별의 결정은 환자, 보호자뿐 아니라 의사에게도 어려운 결정이며 사춘기 이후에는 성별 불쾌감(gender dysphoria, 자기가 다른 성(性)으로 잘못 태어났다고 느끼는 상태)으로 인해 성별을 다시 바꾸는(reassignment) 상황이 발생할 수 있다. 또한 환자는 외부 및 내부 생식기 교정 수술, 이형성 성선 혹은 난소고환(ovotestes)의 제거 및 장기적으로는 호르몬 대체 요법을 필요로 한다. 성분화 이상의 원인, 진단 및 치료, 그리고 유전학 기술의 발달로 차세대염기서열분석(next generation sequencing)을 이용한 새로운 진단 방법에 대하여 고찰하고자 한다 (3).
진단
성분화 이상의 진단 시기는 다양하여 신생아 시기부터 늦은 사춘기 혹은 성인기에도 진단이 될 수 있으며 다학제 팀(multidisciplinary team)의 접근을 필요로 한다. 구조적 이상의 확인을 위해 외부 생식기의 이상을 임상적으로 관찰하고, 내부 생식기는 영상 검사를 통해 확인해야 하며, 내분비 혈액 검사 및 염색체 검사를 시행해야 한다. 최근 분자유전학의 발전으로 성분화 이상과 관련한 여러 유전자가 밝혀졌고, 차세대염기서열분석을 통한 접근이 가능해졌다 (4).
i. 구조적 이상 확인
현재 외부 생식기의 모습은 전통적인 프라더 분류(Prader classification)을 따르고 있다. 외부 요관 구멍(meatus urethral opening) 위치, 음경 길치, 성선의 위치, 외부적인 남성화 정도 등을 점수를 매길 수 있다 (그림 2).
내부 장기의 이상의 확인을 위해 질과 요도가 정확한 위치에 존재하는지를 확인하고 나이가 들어감에 따라서 청소년기, 성인기에는 비뇨기계 혹은 산부인과계 검진을 통해 음순-음낭(labio-scrotal) 및 음경의 모양, 음모 등을 Tanner stage에 따라서 기록해야 한다. 성선의 확인을 위해 영상 검사인 초음파 혹은 MRI가 필요하다.
ii. 내분비 검사
남성형인 경우 고환 기능의 평가를 위해 hCG 자극 검사를 시행할 수 있는데 hCG 투여 후에 테스토스테론 수치가 증가한다면 고환의 기능이 보존되고 있음을 확인할 수 있다. 여성형인 경우 여아에서 가장 흔한 선천성 부신과형성증 여부를 확인하기 위해 부신의 기능을 측정할 수 있는데 17-hydroxyprogesterone을 측정한다. 46,XY 성분화 이상의 경우에는 항뮬러리안호르몬(anti-Mullerian hormone)을 통해 성선 이형성과 다른 형태의 남성호르몬 생성 혹은 작용의 이상을 구분할 수 있고, inhibin B는 Sertoli 세포의 마커로 이용되고 있다.
iii. 유전학 검사
성분하 이상의 진단을 위해 처음으로 반드시 염색체 검사를 시행해야 하고, 특징적인 질환과 관련한 호르몬의 이상 혹은 외형을 보이는 경우 단일 유전자 검사를 시행할 수 있겠다. 하지만 성분화 이상의 경우 임상증상이나 호르몬 검사의 결과가 오버랩이 되는 경우가 많이 있어 성분화 이상과 관련한 여러 유전자를 대량 병렬(massive parallel)방식으로 검사하는 표적화 패널 시퀀싱(targeted gene panel sequencing) 또는 전체 엑솜 염기서열분석(whole exome sequencing)을 시행할 수 있다 (4).
관리 및 치료
성분화 이상의 환자 및 보호자를 진단하고 관리하는 것은 정확한 예후의 제시를 통한 성별 결정이라는 중요한 임무를 책임지고 있기 때문에 진단적 및 윤리적인 어려움이 있다.
i. 성별의 결정
몇몇의 질환의 경우는 사춘기 이후의 호르몬 변화 및 생식 능력에 대한 예후를 알기 때문에 유전적 검사를 통한 확진을 통해 성별을 결정하도록 권고된다. 예를 들어 46,XX 염색체를 가지면서 21-hydroxylase결핍증의 선천성 부신 과형성증의 경우에는 호르몬 복용을 통해 정상 여성의 사춘기 변화 및 생식능력을 가질 수 있어 여성으로 키워질 것으로 권고 된다. 반대로 여성형 외형, 46,XY 염색체, complete androgen insensitivity syndrome의 경우에는 여성으로 키워야 한다.
그러나 이러한 정확한 권고가 없는 성분화 이상의 경우, 현대적인 개념에서의 성별 결정은 그 환자와 가족이 자신이 처한 상황을 정확히 인지하고, 생물학적 사회적 측면을 모두 포함하여 결정하는 접근 방식이며 과거와는 달리 다양한 선택을 존중하여 최선의 결정을 내릴 수 있도록 해야 한다.
ii. 생식기계 수술
환자에 따라 다양한 임상상을 보일 수 있기는 하지만, 합병증의 발생률, 기능적 측면(배뇨 및 성기능), 미용적 측면, 삶의 질, 정신적 측면 등을 고려하여 생식기계 수술을 진행해야 한다. 또한 생식 세포 종양이 발생할 가능성이 있으며, 특히 성선 이형성증의 경우 (특히 SRY, WT1 돌연변이) 위험률이 증가한다. 하지만 최근 서구에서는 자녀가 직접 성별 결정을 할 수 있는 나이까지 생식기계 수술 및 성선 제거 수술을 늦추는 추세를 보인다.
최근 성분화 이상의 진단의 정확성을 향상시키고 질환의 독특한 특성을 인식하고 이해하는데 많은 진전이 있었다. 그렇지만 성선의 제거 수술을 늦추고 사회적 수용성, 심리적 측면, 부모-자녀 유대관계, 신체 이미지 및 성기능을 고려하여 사춘기 이후에 자녀가 직접 성별을 결정하게끔 유도하는 서구의 추세가 국내의 문화와는 큰 괴리가 있다. 적절한 유전자형-표현형 상관관계(genotype-phenotype correlation)의 확립과 성의 분화 및 발달과 관련한 여러 메커니즘의 규명 등이 미래 연구의 주요 과제이다.
그림 1. 출생 전 안드로겐에 노출된 여성형 DSD 환자에서 Prader 척도에 따른 남성화 정도 I. Clitoromegaly without labial fusion II. Clitoromegaly and posterior labial fusion III. Greater degree of clitoromegaly, single perineal urogenital orifice, and almost complete labial fusion, IV. Increasingly phallic clitoris, urethra-like urogenital sinus at base of clitoris, and complete labial fusion V. penial clitoris, urethral meatus at tip of phallus, and scrotum-like labia. Modified from 소아내분비학 3rd Edition (5).
그림 2. DSD 분류. 염색체 결과에 따라 세 개의 큰 카테고리로 분류할 수 있고, 각각의 임상 증상 및 내분비 검사, 영상의학 검사를 토대로 여러 개의 아형으로 분류할 수 있다. (CAH, congenital adrenal hyperplasia; MRKH, Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome) Modified from Nature Reviews Endocrinology vol 14, pages 415–429 (2018) (2).
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