| 소아청소년의 인플루엔자의 항바이러스제 치료 |
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| 고려대학교 소아청소년과 감염분과 김윤경 |
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계절인플루엔자는 전세계적으로 매년 유행하는 중요한 호흡기 바이러스입니다. 미국의 한 연구에 의하면, 2010-2016년 기간 동안 미국 전체 인구의 3-11%가 인플루엔자로 인한 증상을 경험했다고 하며, 영아나 노령층, 임산부 및 산모, 면역저하자 또는 각종 만성 질환자에서는 인플루엔자로 인한 합병증과 사망의 위험이 유의하게 증가하는 것으로 알려져 있습니다. 근래에는 인플루엔자 신속항원 검사 및 분자유전학적 검사 기법이 광범위하게 사용되면서 인플루엔자의 확진사례가 증가하였고, 이에 따라 타미플루와 같은
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항바이러스제의 사용도 유의하게 증가하였습니다.
치료에 사용할 수 있는 항바이러스제제 중에서 neuraminidase 억제제(NAI)의 기전은 인플루엔자 바이러스의 증식 및 세포 밖으로의 배출에 중요한 역할을 하는 neuraminidase를 억제하여 바이러스의 전파를 방해하는 것으로, 경구용 oseltamivir와 흡입용 zanamivir, 주사용 peramivir가 있습니다. A형과 B형 인플루엔자 바이러스 모두에 대해 억제효과가 있으며, 3상 임상 시험에서 Oseltamivir는 증상 시작 후 48시간 이내에 투여했을 때 증상을 1.5일 가량 단축시킬 수 있었고, zanamivir는 5-12세 소아에서 증상 발현 후 36시간 이내에 투여하면 위약군에 비해 증상의 지속기간을 1일 단축시킬 수 있었습니다. 우리나라에서는 치료 목적으로 oseltamivir는 생후 2주 이상, zanamivir는 7세 이상, peramivir 는 2세 이상의 나이에서의 사용이 허가되었고, 예방적 화학요법으로는 oseltamivir는 1세 이상, zanamivir는 5세 이상의 나이에서 사용이 인가되었습니다.
NAI 약물에 대한 인플루엔자 바이러스 내성은 임상적으로 중요한 상황에서 드물게 발견되는데, 환자는 NAI 내성 인플루엔자 바이러스에 감염된 경우에는 적절한 치료에 반응하지 않거나, 치료 중에 내성이 생긴 경우에는 임상 증세가 호전되다가 다시 악화할 수 있습니다. 항바이러스제의 내성이 의심될 경우 지속적인 바이러스의 증식을 확인하고, 내성을 확인하는 검사를 수행하는 것이 중요하며, NAI 치료의 변경을 고려하여야 합니다. oseltamivir 내성이더라도 zanamivir에는 감수성을 보이므로, oseltamivir에 내성이 생긴 것으로 의심되는 인플루엔자 환자들은 금기사항에 해당되지 않는 한 zanamivir로 치료제를 전환하는 것이 좋습니다.
Oseltamivir 등의 NAI 계열의 항바이러스제제들은 2000년대 후반부터 복용 후 자살 등의 이상행동과 관련되어 있다는 의혹을 받았습니다. 이에 여러 나라에서 이러한 이상 행동과 항바이러스제 간의 연관성에 대한 연구가 수행되었습니다. 일본에서는 타미플루 복용 후 22명의 추락 사고 중 15명이 10-19세의 소아청소년이었다는 보고가 있은 후, 2007년 3월에 이 연령대의 소아청소년에게 타미플루의 사용을 금지하였습니다. 그러나, 타미플루의 복용력 없이도 인플루엔자로 인한 질환 중 추락사고가 보고되었고, 전국 의료기관을 대상으로 2009~2016 절기의 동안 인플루엔자와 이상행동의 실태 조사를 실시한 결과, 타미플루와 이상행동의 인과관계는 명확하지 않다고 결론을 내리고, 2018-2019절기부터는 10세 이상 청소년에서 타미플루의 투약 보류를 철회하였습니다. 당시 보고에 따르면, 이상행동은 10대(361명, 47%)에서 가장 보고가 많았고, 남성(560명, 73%)이 여성(211명, 27%)에 비해 많았으며, 발열부터 이상행동발현까지 기간은 2일까지가 가장 많았고, 이상행동은 잠에서 깬 직후(490명, 68%)에 많이 나타났다고 하였습니다.
미국에서 보고된 최근 연구에 의하면, 2009~2013년 기간 동안 총 21,407명의 1~18세 소아청소년들의 자살관련 사고 중 251명이 Oseltamivir에 노출되었으며, 162명이 타미플루를 사용하지 않은 인플루엔자 환자였음을 보고하였고, Oseltamivir 노출과 인플루엔자 모두 자살과의 관련성이 유의하지 않다고 결론을 내렸습니다. 인플루엔자와 발열은 그 자체로 때때로 환청이나 섬망 등의 신경정신계 증상을 유발합니다. 또한, 항바이러스제를 복용하지 않은 소아청소년과 oseltamivir가 아닌 다른 종류의 neuraminidase 억제제를 사용하는 중에도 이상행동이 나타났다는 여러 보고가 있고, 2009-2010 절기의 신종인플루엔자의 유행기동안 타미플루의 사용량이 급격히 증가하였으나, 자살 등의 이상행동의 증가는 없었던 점 등을 고려할 때, 정신신경적인 이상행동이 인플루엔자 자체로 인하여 나타나는 증상인지 항바이러스제 사용에 따르는 부작용에 기인한 것인지에 대해서는 아직 명확히 알 수 없습니다. 따라서 10대 청소년 인플루엔자 환자 진료 시에는 항바이러스 치료로 얻을 수 있는 이득과 발생 가능한 위험을 고려하여 치료의 여부를 결정하여야 하며, 인플루엔자로 진단되면 항바이러스제의 투약 여부와 상관없이 환자가 정신신경학적인 이상행동을 하는지 주의 깊게 관찰하는 것이 안전합니다.
최근에는 중화 항체를 포함하는 회복기 혈청 또는 정맥 내 면역글로빈(IVIg)의 사용을 고려하거나, 중합효소 억제제인 baloxavir marboxil, pimodivir, favipiravir 등의 항바이러스제가 개발 중에 있습니다.
대한소아과학회 감염위원회는 2019년 1월에 ‘소아청소년에서의 인플루엔자 항바이러스제 사용 권고안’으로 다음과 같은 인플루엔자의 항바이러스제 치료 적응증을 제시하였습니다.
1. 항바이러스제 치료를 시작하는 시점
적응증이 되는 환자에게 인플루엔자의 증상이 시작된 지 48시간 이내에 가능한 빨리 치료를 시작한다.
2. 항바이러스제 치료 적응증
1) 인플루엔자로 입원한 환자
: 입원 전 발병기간에 상관없이 항바이러스제를 시작한다.
2) 중등도 이상 또는 진행하는 인플루엔자 외래 환자
: 발병기간에 상관없이 항바이러스제를 시작한다.
3) 인플루엔자로 인한 합병증이 발생할 위험이 높은(표) 외래 환자
4) 5세 미만 소아(특히, 2세 미만 소아)
5) 임신부와 분만한지 2주 이내인 산모
3. 그외 항바이러스제 치료를 고려할 수 있는 경우
1) 인플루엔자의 증상이 시작된 지 48시간 이내인 외래 환자
10대(10-19세) 청소년에게는 항바이러스 치료로 얻을 수 있는 이득과 투약으로 인해 발생가능한 위해를 고려하여 치료를 결정한다. 드물지만, 인플루엔자 환자 중 일부, 특히 10대 청소년에서 이상행동/신경정신계 증상이 발생할 수 있다는 보고가 있다. 따라서 인플루엔자 환자 진료 시에는 항바이러스제 투약 여부와 상관없이 평소와 다른 이상행동을 하는지 주의하고, 2018년 12월 26일 식품의약품안전처 안전성 서한에 발표된 내용(https://www.mfds.go.kr/mfds/pop/pop_hyp2.jsp)을 참고한다.
2) 인플루엔자로 진단받은 환자가 인플루엔자로 인한 합병증 발생 고위험군(특히, 면역저하자)과 가족 내 긴밀 접촉하는 경우
참고문헌
1. Harrington R , Adimadhyam S, Lee TA, Schumock GT, and Antoon JW. The Relationship Between Oseltamivir and Suicide in Pediatric Patients. Ann Fam Med 2018;16:145-148.
2. Nakamura Y, Sugawara T, Ohkusa Y, et al. Severe abnormal behavior incidence after administration of neuraminidase inhibitors using the national database of medical claims. J Infect Chemother 2018;24:177-81
3. Uyeki TM, Bernstein HH, Bradley JS, et al. Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America: 2018 update on diagnosis, treatment, chemoprophylaxis, and institutional outbreak management of seasonal influenza. Clin Infect Dis 2018 Dec 19
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