| 소아기특발성관절염 (Juvenile Idiopathic Arthritis, JIA) |
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| 충북대학교 의과대학 소아청소년과 교수 한 윤 수 |
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소아기특발성관절염 (Juvenile Idiopathic Arthritis, JIA)은 소아에서 발생하는 류마티스 질환 중에서 가장 흔하다. 소아기특발성관절염은 16세 미만의 소아에서 발병하고, 6주 이상 지속되는 관절염을 지칭하며, 발병 후 처음 6개월 이내에 나타나는 증상에 따라 전신형, 소수관절형, 다수관절형으로 구분한다. 지금까지 보편적으로 사용하였던 용어인 소아류마티스관절염 (Juvenile Rheumatoid Arthritis, JRA)은 미국 류마티스 학회 (American College of Rheumatology, ACR)에서 제안한 것이며, 유럽 류마티스 학회 (European League Against Rheumatism, EULAR)에서는 소아만성관절염 (Juvenile Chronic Arthritis, JCA)이라고 지칭한다. 그러나 ACR과 EULAR 기준에서 용어의 모호함과 질병군의 중복, 초기 진단의 한계점 등의 문제점 |
들이 많아 임상 증상과 검사 결과에 따라 비교적 질병 군들이 동일하고, 질병 군들 사이의 구분을 명확하게 하고자 국제 류마티스 학회 (International League of Associations for Rheumatology, ILAR)에서 소아에서 발생하는 만성관절염을 7가지로 분류하였고 (표 1), 소아기특발성관절염이라는 용어를 제안하였으며, 이 용어가 현재 가장 보편적으로 사용되고 있다. 소아기특발성관절염의 연간 발병률은 10만 명당 1 명 이하에서 20명 이상까지, 유병률도 10만 명당 10명 이하에서 400명 이상까지 다양하게 보고되고 있다
표1. 소아기특발성관절염(JIA)의 분류 기준 (ILAR)
1. 전신형
2. 소수관절형
a. 지속형(Persistent) - 어느 시점에도 5개 이상의 관절이 침범하지 않는 경우
b. 연장형(Extended) - 발병 6개월 이후에 5개 이상 관절 침범한 경우
3. 다수관절형(류마티스인자 음성)
4. 다수관절형(류마티스인자 양성)
5. 건선관절염 - 관절염과 건선이 동시에 있거나 관절염과 아래에서 2개 이상의 증상이 동반된 경우
a. 손발가락염(dactylitis)
b. 손발톱박리증(onycholysis) 혹은 nail pitting
c. 부모형제에서 건선이 진단된 경우
6. 골부착부염(Enthesitis)과 연관된 관절염 - 관절염과 골부착부염이 동시에 있거나 관절염이나 골부착부염과 아래에서 2개 이상의 증상이 동반된 경우
a. 천골장골 관절의 압통이 있거나 요천골의 염증성 통증
b. HLA-B27 양성
c. 6세 이후에 남자아이에서 발생한 관절염
d. 급성 혹은 증상이 있는 전방포도막염
e. 부모형제에서 HLA-B27와 관련된 질환의 병력
7. 미분류형 관절염(Undifferentiated arthritis)
a. 제시된 관절염 분류에 속하지 않는 경우 (Fits no other category)
b. 관절염 분류 기준에서 두 개 이상이 중복되는 경우(Fits more than one category)
병리 기전)
소아기특발성관절염의 아형에 따라 임상적 특징과 검사 소견이 달라 아형에 따라 병리기전도 다를 것으로 생각된다. 그러나 일반적으로 유전적 감수성을 가진 개체에게 환경적인 자극이 가해져서 발병한다. 환경적 자극이 특정 면역 기전을 자극하여 자기 신체 일부에 대한 자가 항체를 생성하게 하고, 면역 기능이 과도하게 활성화되어 염증 반응과 조직 파괴 등이 연이어 일어난다. 소수관절형과 류마티스인자 양성 다수관절형의 경우에는 항핵항체와 류마티스인자가 양성인 경우가 많아서 자가면역이 병의 발생 기전이라 생각되며, HLA 대립유전자의 빈도가 높아 유전적 요인도 관여할 것으로 생각된다. 그러나 전신형은 자가항체가 발견되지 않고, HLA 대립유전자와의 관련도 없으며, 대식세포, 단핵구, 호중구 등이 과도하게 활성화되어 IL-1, IL-6, IL-18 등과 같은 염증성 사이토카인을 분비함으로써 발생하는 자가염증질환 (autoinflammatory disease)으로 분류되기도 한다. 소아기특발성관절염의 발병과 연관성이 비교적 명확하게 밝혀져 있는 유전자는 Human leukocyte antigen(HLA) 유전자, protein tyrosine phosphatase non-receptor 22 (PTPN22) 유전자, interleukin 2 receptor alpha (IL2A/CD25) 유전자 등 3가지이다.
임상 양상)
1. 관절 증상
소아기특발성관절염에서는 관절 부위에서 통증, 종창, 발적, 열감 그리고 기능의 소실과 같은 염증의 중요 징후가 다양하게 나타난다. (그림 1) 보통 수주나 수개월에 걸쳐 관절과 근육에 뻣뻣한 경직과 통증이 서서히 나타난다. 초기에는 관절이 뻣뻣해지는 게 특징이며, 이러한 증상은 아침에 자고 일어나거나, 오랫동안 움직이지 않고 한 자세를 취한 후 다시 움직일 때 심하게 나타난다. 뻣뻣한 증세는 관절을 움직이면 풀어지는데, 병의 활성도가 높으면 풀어지는데 걸리는 시간이 길어진다. 점차 관절을 움직이거나 만지면 통증이 발생하고, 관절 부위가 붓고 열이 나며 벌겋게 된다. 이러한 증상들은 날씨가 흐리거나, 비가 오는 날에 더 심하다. 통증은 움직이지 않고 가만히 있을 때에는 없으나, 관절을 움직일 때, 특히 운동범위가 과도할 때 나타난다. 관절을 만지면 통증이 유발되며, 관절 선이나 염증이 있는 활막 부위에서 가장 심하다. 뼈 부위에서는 통증이나 압통이 잘 나타나지 않으며, 나타날 때에는 악성 종양의 가능성을 의심해야 한다. 어린 아이는 통증을 말보다는 몸으로 표현하기도 한다. 즉 통증 부위를 보호하는 자세를 취하거나 사지를 전혀 쓰려고 하지 않는다. 따라서 단순히 통증의 유무에 대해 질문하는 것 보다 진찰 시 반응을 보는 것이 더 중요하다. 종창은 관절부위 연조직의 부종, 관절내 삼출, 혹은 활막의 비대로 인해 나타난다. 관절에 열감은 자주 있지만, 발적은 항상 동반되지는 않는다. 적절히 치료하지 않으면 관절의 연골과 뼈 그리고 주위 조직이 손상되어서 관절마디가 휘거나 굳어서 관절이 변형되고, 관절운동이 제한된다. 소아에서는 무릎, 발목, 손목 관절과 같이 큰 관절에서 많이 발생하지만, 손가락, 발가락과 같은 작은 관절까지 모든 관절에 관절염이 발생할 수 있다. 그러나 고관절에서 관절염이 시작하는 경우는 흔치 않으며, 손가락의 윈위손가락뼈사이관절에서는 잘 발생하지 않는다. 턱관절, 경추, 흉추, 요추에서도 발생할 수 있다. 활막의 작은 팽출 (outpouching)이 흔하며, 특히 근위손가락뼈사이관절, 손목 혹은 발목 주위에 활막 낭종이 생긴다. 큰 활막 낭종은 드문 합병증이나, 가끔 오금 부분에 생기며 이를 베이커낭종이라 하는데, 이는 무릎관절 안에 물이 많이 차게 되어 무릎 관절의 뒤쪽으로 물이 빠져 나와 마치 물 혹처럼 보이는 것이다. 건초염은 흔하지만, 심한 증상은 아니다. 주로 손등과 발등의 폄근힘줄집 그리고 발목 주위의 긴종아리근과 짧은종아리근 힘줄에서 발생한다. 굽힘근힘줄집의 협착성 활막염의 결과로 손가락 펴짐이 소실되고, 갈퀴손 (claw-hand) 변형이 발생된다. 골부착부염관련 관절염은 일반적으로 8세 이상 남아에서 발병한다. 이 형태의 소아기특발성관절염은 골부착부염이 있거나, 뼈의 건부착부위의 염증이 특징적이다. 대부분의 환아들은 HLA-B27 양성이다. 통증, 경직 그리고 요추부의 운동성 소실을 호소하며 하지관절의 관절염도 나타날 수 있다. 다른 형태의 소아기특발성관절염과는 다르게 발병시에 천장관절염이 있을 수 있다.
그림 1. (가) 소수관절형 소아기특발성관절염 환아의 오른쪽 무릎 종창 (나) 류마티스인자 양성 다수관절형 환아의 중수지관절과 근위손가락뼈사이관절의 대칭적 종창
2. 관절 외 증상
전신형 소아특발성관절염은 관절염과 더불어서 최소 2주 동안 지속되는 발열이 나타나는데 이는 다른 형태의 소아기특발성관절염과는 확연히 다른 특징이다. 전체 소아특발성관절염 중에서 10-15% 정도를 차지하며, 남녀가 같은 비율로 발생한다. 병의 초반에는 피로감과 빈혈이 나타날 수 있다. 발열 양상이 매우 특징적인데, 39℃ 이상의 고열이 하루 한번 내지 두번 정도 관찰되며 체온이 빠르게 정상이나 정상 이하로 떨어진다. 발열은 늦은 오후나 저녁때 나타난다. 환아는 열이 있는 동안에는 아파 보이지만, 열이 없을 때는 멀쩡해 보인다. 발진은 옅은 연어색의 반점 형태이며, 열이 있을 때 나타난다. 발진은 소양감이 동반되지 않으며, 몸통과 겨드랑이, 서혜부 같은 근위부 사지에 흔하다. 그 외 중요한 관절 외 증상으로는 간비비대, 림프절병, 간질성 섬유화와 같은 폐질환, 심막염과 같은 장막염이 있다. 소수관절형 환아의 15-20%에서 발생하는 홍채섬모체염은 가장 심각한 합병증 중의 하나이다. 홍채와 섬모체의 전측에 만성 비육아종성 염증이 발생하며 무증상인 경우도 있다. 홍채섬모체염은 소수관절형 환아 중에서 항핵항체가 양성이며 어린 나이에 발병한 여아에게 호발한다. 만약 치료되지 않으면 각막혼탁, 백내장, 띠모양각막병증, 유착, 녹내장, 그리고 실명 등이 초래될 수 있다.
진단 검사)
소아기특발성관절염을 진단하는데 있어 검사실 소견이 필수적이지는 않다. 어떤 특정 검사 하나만으로 확진되지 않기 때문이다. 그러나, 임상적 진단과 치료 과정에서 검사를 통해 염증이 있음을 확인하여 임상적 진단에 대한 근거를 제공할 수 있다. 관절질환이 아주 미미한 경우는 대부분 혈액학적 변화도 큰 변화를 보이지 않는다. 중등도의 관절질환을 보이는 경우도 대개 정구소색소 빈혈 (normocytic hypochromic anemia)을 보인다. 만성질환에서 관찰되는 것처럼 혈청철 (serum iron) 감소, 총 철겹합능 (total iron-binding capacity, TIBC) 감소, 트랜스페린포화도 (transferrin saturation) 감소가 나타나고 혈청 페리틴은 정상이거나 증가되어있다. 하지만 철결핍성빈혈이 동반될 수 있다. 백혈구증가는 관절질환이 활성화되어 있을 때 흔하게 관찰된다. 심한 경우엔 30,000~50,000개/mL로 증가하기도 하는데, 전신형에서 주로 관찰된다. 주로 다형핵 백혈구가 증가된다. 혈소판은 질환이 심할 경우 급격히 증가할 수 있는데, 때로는 병의 악화를 알리는 신호일 수도 있다. 혈소판감소는 드물지만, 약물 부작용이나 대식세포 활성증후군이나 전신홍반루프스와 관련하여 보일 수 있는 소견이므로 주의 깊게 관찰되어야 한다. 염증반응물질은 주로 비정상 소견을 보인다. 적혈구침강속도 (erythrocyte sedimentation rate, ESR)는 혈장, 적혈구, 및 기계적인 요인들에 의해 영향을 받으므로 질병에 대한 특이도가 낮음에도 불구하고 검사가 간단하고 종합적인 정보를 제공한다는 점에서 널리 이용되는 검사 항목이다. 진단적 가치보다는 질환의 활동성을 평가하고 경과를 관찰하는데 더 유용하다. C반응단백 (C-reactive protein, CRP)은 급성기 반응물질 중 가장 대표적인 단백질로 interleukin-1, 6의 작용에 의해 간에서 형성되며 호중구에서 유래된 단백분해효소에 의해 면역조절기능을 갖는 펩티드로 분해된다. ESR보다 관절질환의 활성도와 더 좋은 연관관계를 이루는 것으로 알려져 있다. 류마티스 인자(rheumatoid factor, RF)는 IgG의 Fc수용체에 대한 항체이다. RF는 류마티스관절염의 진단에 유용한 검사로 알려져 있다. 그러나, 7세미만의 소아에서는 드물게 나타나고, 소아기특발성관절염의 발병 당시의 진단적 가치는 거의 없다. 또한 루프스와 같은 소아의 다른 결체조직질환에서도 양성으로 종종 나타나기 때문에 RF만으로 소아기특발성관절염을 진단해서는 않된다. RF는 늦은 나이에 발병하는 다수관절형에서 가장 흔하게 관찰되며, 질환이 오래되고 나이가 많을수록, 또 류마티스 결절이 있을 때 양성인 경우가 많다. cyclic citrullinated peptide (CCP)라는 인공 단백에 대한 자가항체를 류마티스 관절염의 진단에 이용될 수 있다. Anti-CCP는 RF양성 다수 관절형 소아기특발성관절염에서 많이 관찰된다. 항핵항체 (antinuclear antibody, ANA)의 형광현미경 양상은 homogeneous 또는 speckled 형태가 가장 흔하다. 주로 발병 나이가 어린 여자에서 가장 흔하게 나타나고, 특히 소수관절형에서 흔하다. 나이가 든 남아와 전신형 관절염에서는 발견빈도가 낮다. ANA가 있으면 만성 포도막염의 위험이 높다. 자가면역 또는 류마티스 질환이 없는 경우나 관절염의 구체적인 증거가 없는 소아에서도 ANA가 보일 수 있으므로 해석하는데 주의해야 한다. 관절액은 대개 염증성 체액의 성상을 보인다. 호중구와 단핵형 혈구가 주를 이루지만, 백혈구 수가 질병의 활성도와 일치하지는 않는다. 증상이 심하고 매우 활성화된 상태에서도 백혈구 수가 매우 낮은 경우도 있다. 당(glucose) 수치는 성인의 류마티스 관절염처럼 낮은 편이나, 보체 (complement)값은 특징적으로 저하되지 않는다. 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycan)이 정상보다는 감소하여 관절액의 점도가 떨어진다. 영상학적 검사는 관절질환의 존재, 심한정도, 침범 정도를 밝히는 데 중요한 수단이고, 병의 합병여부, 치료에 대한 반응 확인, 다른 질환을 감별 등에 유용하게 사용된다. 뼈 스캔 검사는 관절통의 여러 원인을 찾는데 유용한 방법이며, 하나의 병변인지 여러 곳의 병변인지 쉽게 찾을 수 있으며, 관절염이나 감염의 정도를 알 수도 있다.
치료 및 예후)
소아기특발성관절염은 아직까지 완치할 수 있는 치료는 없지만 다행히 질병의 증상을 어느 정도 조절할 수 있고 많은 소아에서 저절로 관해되는 경우도 있다. 따라서 소아기특발성관절염 치료의 목적은 통증을 조절하고 운동범위와 근력기능을 유지하며 전신적인 합병증을 예방 및 치료하고 환아의 정상적인 영양과 성장을 관리해 신체적 그리고 정신적 발달을 이끌어 내는 것이다. 치료의 주요 초점은 관절염과 그 외 합병증 (포도막염, 활액염, 성장저해, 골다공증)을 치료하는 것이다. 이상적인 치료적 접근은 소아 류마티스 전문가, 간호사, 사회사업가, 물리치료사, 작업치료사, 심리치료사 등 각 분야의 전문가로 구성된 팀에 의해 이루어져야 한다. 필요에 따라서는 정형외과 의사, 치과의사 또는 영양사와의 협진도 중요하며 정기적인 안과 협진은 필수적이다. 심근염은 청소년기 운동선수에서 흔한 돌연사의 원인으로 알려져 있어 심근염이 의심되거나 진단된 경우는 적어도 좌심기능과 심비대가 정상이 될 때까지 6개월간은 운동을 제한하여야 한다. 약물치료 접근은 안전하면서 간단하게 그리고 신중하게 시작해야 한다. 초기 치료로 조절되지 않는다면 순서대로 다른 치료 방법을 선택해게 되는데 일반적으로 비스테로이드소염제 (NSAIDs)가 초기 치료제로 쓰이고 운동이 제한된 관절염을 치료하는데는 관절내 글루코코르티코이드 (glucocorticoid)를 사용한다. 저용량 메토트렉세이트 (methotrexate)는 초기 치료의 접근 관점을 바꾸고 있으며, Etanercept 같이 보다 높은 위험대비 효율 (risk 대 benefit)을 기대할 수 있는 새로운 치료법들이 추가되면서 기존의 치료 단계에 대한 기존의 개념이 바뀌고 있다. 기존의 약물 요법으로 조절되지 않는 심각한 관절염을 가진 소아 환자에서는 병용치료 (combination therapy)가 더욱 관심을 끌게 되었지만, 이러한 치료의 효과나 안전성에 대한 연구는 전반적으로 부족하다. 질병의 초기에 환아가 회복될 것인지 아니면 오래 지속되어 심각한 기능적 장애를 지닌 채 성인이 될지 예측하는 것은 어려우므로 증상의 초기부터 보다 강력하게 치료 하여야 한다. 발병 시의 3가지 아형 (소수관절형, 다수관절형, 전신형)을 염두에 두고 치료 전략을 세워야 하는데 각 타입의 경과와 예후 인자들을 잘 알고 있어야 소아를 치료해 가면서 그 반응에 따라 치료 프로그램을 수정해 나갈 수 있다. 임상 경과를 재검토하고 신체 검사를 반복 시행하며, 관절의 상태를 global index로 차트에 기록하여야 하며, 염증과 관련된 검사 결과를 참조하여야 한다. 비스테로이드소염제 (NSAIDs)에 기초한 치료는 완전관해가 이루어진 후 최소6개월 동안은 유지해야 하며, methotrexate 치료도 1년 혹은 그 이상 지속되어야 한다. 소아에서 지속적인 스테로이드나 면역억제제 같은 부작용의 가능성이 많은 약제들은 질병이 잘 조절되지 않거나 생명과 관련된 심각한 경우일 때 사용해야 하며, 장기 복용 하는 경우 약물독성에도 주위를 기울여야 한다. 임상적, 실험실적 연구 결과 NSAIDs, methotrexate, glucocorticoid의 효과가 보고되었지만, hydroxycloroquine, sulfasalazine, D-penicillamine, IVIG 또는 cyclosporin 의 효과에 대한 증거는 제한적이다. 소아기특발성관절염의 조기 진단과 이에 따른 적절한 치료가 시행되지 않았을 경우 불량한 예후를 초래할 수 있다. 소아기특발성관절염은 성인이 되기 전에 치유된다고 알려져 왔으나 최근 연구에 따르면 50% 이상의 환자들이 성인이 되어도 병이 지속되어 오랜 기간 동안의 치료가 필요하고, 장기간 병이 지속되어 많은 환자들이 관절의 구축 등의 후유증을 앓게 된다. 그러므로 초기에 적극적인 치료를 하여 염증반응을 조절하고 질병의 진행을 예방하여야 한다. 소아기특발성관절염의 예후는 아형에 따라 차이가 나기 때문에 환자가 어떤 아형에 속하는가에 대한 정확한 진단이 필요하며, 경과를 판단하기 위해서는 관절 손상 정도를 파악하는 기능적 분류와 삶의 질에 대한 질문서를 이용한 건강 상태의 평가가 시행되어야 한다. |
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