| 소아기 기면증 (Narcolepsy)의 진단과 치료 |
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| CHA 의과학대학교 분당차병원 소아과학교실 교수 채규영 |
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소아기에 발생하는 기면증은 평생토록 지속되며 어린 학창시절부터 학업과 친구 관계 등에 중대한 지장을 줄 뿐만 아니라 청년기의 직업선택과 일반적인 사회생활에 이르기까지 삶의 질에 막대한 영향을 끼치는 심각한 질환이기 때문에 가능한 빨리 진단하여 적절한 약물 및 비약물적 치료를 지속 시행해야 한다. 기면증은 주간의 과다한 졸림(excessive daytime sleepiness)과 함께 특징적인 탈력발작, 렘수면 현상과 관련된 수면 마비(sleep paralysis), 입면(hypnagogic) 또는 출면(hypnapompic)시의 생생한 꿈이나 환각이 발생하고, 밤에는 빈번한 각성으로 인해 불량한 야간수면을 가지는 것을 특징으로 한다. 낮 시간 동안의 과다한 졸림이란 부적절한 시간이나 상황(식사, 대화, 시험 등)에서 참을 수 없게 발생하는 것을 말한 |
다. 낮 시간 동안의 과다한 졸림이란 부적절한 시간이나 상황(식사, 대화, 시험 등)에서 참을 수 없게 발생하는 것을 말한다. 초기의 기면증 증상들은 대부분 수개월에서 수년간의 간격을 두고 발생하며 모든 증상이 동시에 발생하기 보다는 단지 졸린 증상만으로 시작하는 경우가 많고 6세 미만에서는 수면 잠복기 반복검사(Multiple Sleep Latency Test: MSLT)가 적용되지 않아 어린 나이에서 진단이 용이하지 않다. 탈력 발작을 동반한 기면증인 경우에는 뇌척수액 내의 하이포크리틴-1(hyocretin-1) 농도 측정이 진단에 도움을 줄 수 있다. 새로 개정된 제 3판 수면장애 분류에서는 기면증을 hypocretin 결핍 또는 탈력발작을 동반한 군을 제 1형 기면증으로, 탈력발작이 동반되지 않거나 뇌척수액 내 hypocretin이 정상인 경우를 제 2형 기면증으로 새로 구분하였다. 치료는 약물 요법과 더불어 규칙적으로 계획된 주야간 수면 시간을 갖는 것이 매우 중요하며 정신사회학적인 지지가 지속적으로 필요하다.
[역학] 성인 기면증 환자의 약 50%는 십대에서 발병하며 사춘기 이전의 발병률은 약 5% 이다. 탈력발작을 동반한 기면증의 경우 전체 유병률은 0.025 - 0.40% 정도로 알려져 있다. 소아에서의 유병률은 명확하지 않으나 Challamel 등의 연구에 따르면 소아 기면증 환자 97명 중 평균 발생 연령은 9세이며 5세 미만은 8% 였다. 발생 연령이 어릴수록 수면잠복기 시간 (잠들 때까지 걸리는 시간)이 짧아진다. 전체적으로 기면증은 10대에 가장 높은 발생률을 보이고 그 다음 20대와 30대 그리고 10대 미만 순으로 발생한다.
[발병기전] 기면증의 발생 원인은 hypocretin(orexin)의 결핍이며 Hypocretin 분비 신경원들의 자가 면역성 파괴가 그 원인으로 추정되고 있으나 명확한 병태생리학적인 기작은 아직 밝혀지지 않았다. Hypocretin은 흥분성 신경전달물질로서 serotonin, histamine, acetylcholine, dopamine, GABA와 글루탄산염(glutamate)의 활성도를 조절하며 각성의 유지에 중요한 역할을 한다. 탈력발작을 동반한 기면증의 경우 대부분 HLA 유전자형 DQB1*0602를 가진다. 탈력발작을 동반하지 않은 기면증에서는 40%만 이 유전자형을 가지며 건강한 정상인에서도 약 24%에서 이 유전자형이 발견된다. 기면증의 대부분은 산발적으로 발생하지만 드물게 가족력이 있기도 하다. 기면증이 직계 가족에서 있는 경우에는 일반인에 비해 약 10-40배의 발생률을 보인다. 그러나 쌍생아 연구에서 일치하는 경우는 25-31%에 불과하여 환경적인 영향이 질환의 발생에 영향을 줄 것이라고 추측된다.
[임상양상]
과다 졸림은 기면증의 일반적인 첫 증상이며 나머지 증상들은 대부분 수년 후에 발생한다. 졸림은 야간에 얼마나 수면을 취했는지에 관계없이 발생하며 앉아 있거나 지루한 상황에서 잘 발생한다. 어린 소아에서의 과다한 주간 졸림은 탈력발작이 나타나기 전에는 부모들에 의해 정상적인 현상으로 받아들여지기 때문에 이에 대한 평가 시기가 늦어지는 경우가 많다. 같은 연령의 아이들에 비해 더 길게 수면을 취하거나 5세 이후에도 일상적으로 낮잠이 필요한 경우, 늘 졸려 하는 경우 그리고 이전에 비해 더 많은 수면을 취하는 경우 과다한 주간 졸림 여부를 반드시 확인해야 한다. 과다 졸림에 의한 수면 시간은 나이가 어릴수록 더 길어서 2-3시간을 지속 자기도 하지만 수면에 의한 회복은 동반되지 않는다. 때로는 잠에 취한 것 같은 양상과 더불어 혼란성 각성(confusional arousal) 상태를 보이기도 한다. 어린 나이에 과다 졸림이 지속되는 경우 이를 극복하기 위해 과잉행동장애가 나타나기도 한다.
탈력발작은 기면증에서 볼 수 있는 특이 증상으로서 갑자기 웃거나 놀라는 등의 감정적인 변화에 반응하여 근육의 긴장도가 급격히 부분적 또는 전신적으로 소실되는 현상이다. 얼굴 근육이 처지거나 고개를 떨어뜨린다든지 하는 경미한 증상에서부터 무릎이 떨어지기도 하고 심한 경우에는 바닥에 쓰러지기까지 한다. 그러나 의식의 소실은 없고 주위 환경에 대해 인식과 기억이 가능하다. 이와 같은 현상은 수 초에서 수 분간 지속된 후 회복된다. 심한 경우에는 지속적인 탈력발작(status cataplecticus)이 온 후 잠이 들기도 한다. 특징적인 탈력발작 얼굴(cataplectic facies)은 반복적으로 입을 벌리면서 혀를 내밀고 눈이 반쯤 감기는 현상을 말하며 소아 환자의 약 33%에서 기면증 발생 초기에 관찰이 가능하다. 탈력발작의 빈도는 일년에 한두 번에서 하루에 수십 번에 이르기까지 다양하며 초반에는 간헐적으로만 나타나기도 한다. 아주 드물게 탈력발작이 과다졸림에 비해 먼저 나타나는 경우 무긴장 발작(atonic seizure), 근육간대경련-무긴장 발작(myoclinc-astatic seizure) 또는 실신으로 오진될 수 있어 주의가 필요하다.
수면마비는 렘 무긴장(REM-atonia)상태가 잠에서 깬 후에도 지속되어 발생하며 의식은 깬 상태이나 일시적으로 몸을 움직일 수 없는 상태이다. 수면마비가 있는 동안 환자는 온 몸이 눌리고 있거나 숨을 못 쉴 수도 있다는 느낌을 받으며 무서운 경험으로 받아 드리게 된다. 호흡근과 외안근을 제외한 모든 근육이 마비되며 몸이 건드려지거나 이름이 불릴 때 갑자기 회복된다. 이러한 수면마비는 소아기 기면증 환자에서 입출면 환각보다는 조금 적은 빈도로 발생한다. 입면 또는 출면시의 환각은 소아 기면증 환자의 약 29-60% 정도에서 발생하며 생생한 형태의 환시가 많아 환자로 하여금 깜짝 놀라게도 하기 때문에 때로는 야경증이나 악몽, 공황 엄습과 같은 현상으로 오인되기도 한다. 환청도 동반되기도 하며 드물게 체감 이상증(cenesthopathic feeling)이 발생하기도 한다. 이러한 증상은 대개 수면 발작과 함께 동반된다. 야간 증상으로는 약 89%에서 빈번한 각성이 발생하여 야간 수면 분절 현상(sleep fragmentation)을 보이지만 직접적으로 물어보기 전에는 소아 환자들은 대개 야간 각성에 대해 호소하지는 않는다. 따라서 야간의 잦은 각성과 더불어 낮 시간 동안의 지나친 졸림/수면 엄습 현상은 환자와 가족 모두에게 큰 좌절감을 주기도 한다. 그러나 환자들의 약 20%는 일반인들에 비해 더 긴 야간 수면시간을 필요로 한다.
렘 수면동안 근 긴장도의 이상 소견을 보여 지속적으로 근 긴장도가 증가되어 있거나 과다한 비틀림(excessive twitching), 주기적인 사지 운동증이 나타나기도 한다. 꿈과 동반된 이상 행동을 보이는 렘수면 행동 장애(REM sleep behavior disorder, RBD)도 나타날 수 있다.
수면 증상과 연관되지 않은 그 밖의 흔한 증상으로는 인격과 행동의 변화이다. 대개 내성적으로 변하며 열등감, 슬픔, 감정적 격변, 때로는 신경질적이거나 공격적인 경향을 보이기도 한다. 기면증 환자들에서는 우울증 및 행동 장애가 많이 나타난다. 가족 내, 또는 학교 교우 관계에서 갈등이 많고 지나친 졸음으로 인한 주의 부족 및 집중력 저하로 인해 삶의 질이 매우 떨어진다.
소아 기면증 환자에서는 비만이 잘 동반되는데 최소 환자들의 25% 이상에서 의미 있는 비만을 가진다. 체중 증가는 기면증 초기에 증가하는 경향을 가지며 이는 아마도 기초 대사가 정상인에 비해 낮기 때문에 발생하는 것으로 추정되나 아직까지 원인은 확실하지 않다. 소아 기면증 환자에서 발생하는 성조숙증은 비만과 연관되어 발생하며 이는 광범위한 시상하부의 이상기능을 반영한다.
[진단]
소아기에서의 기면증 진단은 쉽지 않다. 기면증이 의심되면 자세한 수면력을 파악하고 수면일기를 작성하게 한다. 수면일기로는 낮과 밤 시간 동안의 수면 양을 측정할 수 있고 수면위상 지연증후군과 같은 리듬 장애를 감별할 수 있다. 아이가 어린 경우에는 부모로 하여금 작성하게 해야 한다. 한편 다른 원인에 의한 극심한 졸림 증상 - 부적절한 수면 위생, 폐쇄성 무호흡증, 수면위상 지연증후군, 그리고 그밖의 중추성 과다수면을 감별해야 질환들로 염두에 두어야 한다. 증상의 첫 발현이 학동기나 그 이전 시기에 시작되는 경우에는 졸린 증상이 발달 단계의 정상적인 것으로 오인될 수 있고 탈력발작이 주간 졸림보다 먼저 발생하는 경우에는 경련성 질환으로 잘못 진단될 수 있다. 활동측정기(actigraphy)를 이용한 방법으로는 낮 시간 동안의 반복되는 수면을 객관적으로 잘 판별할 수 있고 어린 아이들에서도 긴 시간 동안 측정할 수 있다는 장점이 있다.
진단에 필수적인 검사로는 야간의 수면다원검사(nocturnal polysomnography) 후 다음날 수면 잠복기(잠들기까지 걸리는 시간) 반복 검사(MSLT)이다. 수면 잠복기 반복 검사는 6시간 이상의 충분한 야간수면을 취한 다음날 보통 오전 10시부터 2시간 간격으로 4-5회 시행하게 되며 수면 잠복기의 평균 시간이 짧을수록 졸림의 정도가 심한 것으로 평가한다. 입면 후 15분 이내에 수면이 시작되면 이를 입면 렘수면(sleep onset REM periods; SOREMPs)이라고 한다. 정상적인 렘수면은 입면 후 60-90분에 시작된다. 정상 아동에서의 수면 잠복기 평균 시간은 15-20분 정도이나 기면증을 가진 아동들에서는 보통 8분 이내이다. 수면 잠복기 반복 검사에서 두 번 이상의 입면 렘수면기와 함께 8분 이내의 평균 수면 잠복기를 가지면 기면증이라고 진단할 수 있다. 야간 수면다원검사에서 시작 시 SOREMPs가 발생한 경우 이를 한 번의 SOREMPs로 인정한다. 수면 잠복기 반복검사의 해석에는 검사 전 충분한 수면을 취했는지 혹은 수면위상 지연 증후군이 동반되었는지에 대한 주의가 필요하다. 기면증이 강력히 의심되는 환자에서 두 번 이상의 입면 렘수면기가 나타나지 않을 때에는 반복검사가 반드시 필요하다. 최근에는 24시간 지속 보행형 PSG를 이용하여 주간의 SOREMPs와 탈력발작을 동시에 기록하기도 한다.
뇌척수액내의 hypocretin-1의 농도 측정과 HLA(human leukocyte antigen) 검사는 수면 잠복기 반복 검사 결과가 명확하지 않은 경우 기면증의 진단에 도움을 준다. 특히 기면증이 가족내 다수 발병하고 환자가 아직 어린 경우나 탈력발작없이 과다졸림이 동반된 소아의 경우에서는 HLA type DQB1*0602 단상형(haplotype)양성은 진단에 큰 도움을 줄 수 있다. 그러나 음성 결과가 진단배제를 보장하지는 못한다. DQB1*0602는 탈력발작을 동반한 기면증 환자의 76-90%에서 존재하며 DQB1*0602를 가진 환자에서의 뇌척수액 hypocretin-1의 농도는 대부분 110 pg/mL 이하이다. 따라서 HLA DQB1*0602 가 양성인 환자에서 뇌척수액 hypocretin-1이 검출되지 않거나 감소한 경우에는 기면증의 초기 경과에서도 진단적인 가치가 높다. 과다수면을 보이는 소아에서 Hypocretin이 검출되지 않은 경우 향후 탈력발작이 동반될 가능성이 높다.
뇌 질환에 의한 이차성 기면증은 전체 소아 기면증의 약 20-33%정도이며 대부분 뇌의 구조적 이상소견을 동반한다. 발생 연령은 평균6세로 일차성 기면증에 비해 어린 나이에 증상이 시작되고 특징적으로 탈력발작이 현저하여 이차성 기면증의 약 25%에서 탈력발작 중첩증(status cataplecticus)이 발생한다. 가장 흔한 원인은 시상하부를 침범하는 유전성 질환 (Prader Willi 증후군, Niemann Pick type C 병, Myotonic dystrophy type I, Norrie 병, Coffin-Lowry 증후군 등), 뇌종양(두개인두종, 성상종 등), 혈관성 질환 등이고 드물게 뇌염이나 머리 부상 후에도 발생한다. 따라서 이와 경우에는 자세한 문진, 신경학적 검사와 더불어 뇌 MRI 및 유전자 검사가 필요하다.
소아에서 졸림 정도를 평가하는 도구로는 소아 Epworth 졸림척도와 소아주간 졸림척도 등이 있으며 탈력발작 증상척도(Cataplexy Severity Rating Score) 로는 위약감만 있는 경우(점수 1), 머리가 떨어지거나 턱이 열리지만 자세를 외부에 의지하여 유지하는 경우(점수 2), 자세를 유지하지 못하고 땅에 쓰러지는 경우(점수 3) 등으로 중등도를 구분하는데 도움을 준다.
| 종류 |
Modified Pediatric Epworth Sleepiness Scale |
Pediatric Daytime Sleepiness Scale (PDSS) |
| 설명 |
8개의 문항에 대해 얼마나 졸린지를 표시, 각각 문항 당 0-3점을 준다.
(0점 전혀 졸지 않는다. 1점 가끔 존다. 2점 종종 존다. 3점 자주 존다) |
8개의 문항에 대해
전혀 아니다(0), 거의 그렇지 않다(1), 가끔(2), 자주(3), 항상(4)으로 점수를 준다.
3번 문항 점수는 반대로 준다. |
| 문항 |
1. 앉아서 책을 읽을 때
2. TV를 볼 때
3. 극장 등 공공장소에 가만히 앉아 있을 때
4. 한 시간 이상 계속 버스나 택시를 타고 있을 때
5. 오후 휴식 시간에 편안히 누워 있을 때
6. 앉아서 누군가와 이야기할 때
7. 점심식사 후 조용히 앉아 있을 때
8. 비디오 게임을 하고 있을 때 |
1. 수업 시간 중에 얼마나 자주 졸거나 혹 잠이 들게 됩니까?
2. 숙제하는 동안 얼마나 자주 졸리거나 멍한 상태가 됩니까?
3. 대부분의 낮 시간 동안 맑은 정신으로 있습니까?
4. 낮 시간 동안 얼마나 자주 피곤하여 신경이 예민해지는 것을 느낍니까?
5. 얼마나 자주 아침에 잠자리에서 일어나기 힘듭니까?
6. 아침에 잠자리에서 깬뒤 얼마나 자주 다시 잠이 듭니까?
7. 아침에 일어나기 위해 얼마나 자주 다른 사람 (어머니 등)의 도움이 필요합니까?
8. 잠이 더 필요하다고 얼마나 자주 생각합니까? |
| 해석 |
10점 이상인 경우 주간 졸림증이 있다고 판단
평가
8이하: 정상 상태
8-10: 경한 졸림증
11-15: 중등도 졸림증
16-20: 심한 졸림증
21-24: 매우 심한 졸림증 |
최고점수 32점
50th, 75th, 90th Percentile : 16, 20 and 23점
우리나라 학생 PDSS 평균점수*
초등학교 5-6학년: 11.89±5.56
중학생: 16.57±5.57
고등학생: 17.71±5.24 | 표 1. 소아에서 사용되는 졸림평가 척도
[치료]
기면증 치료로는 비약물 치료와 약물치료 두 가지가 동시에 이루어져야 한다. 환자와 보호자 모두 기면증의 자연 경과에 대해 잘 교육 받아야 하며 평생 약물치료가 필요함을 인식해야 한다. 가능하면 어린 학동기부터 치료하여 학업 성취가 떨어지지 않게 해야 하며 정상적인 일상 생활을 유지할 수 있도록 해야 한다.
비약물 치료 가장 중요한 비약물 치료의 근간은 수면 위생을 철저히 지키도록 하여 규칙적인 주야간 수면 습관을 가지는 것, 즉 규칙적인 충분한 야간 수면과 동시에 최소 하루 2회의 계획 된 낮잠을 자는 것이다. 일상생활 중 점심식사 후와 오후 4-5 시경에 15-20분 가량의 짧은 시간 동안 규칙적으로 낮잠을 자는 것이 삶의 질을 크게 향상시킬 수 있다. 방과 후에는 운동 프로그램에도 규칙적으로 참가 시키는 것이 좋다. 기면증이 있는 소아나 청소년을 대할 때는 아동이 과다한 주간 졸림으로 인해 학습과 행동장애가 잘 동반되며, 잦은 지각, 수업 중 졸림 등으로 인해 체벌 또는 놀림의 대상이 되기 쉽다는 점을 항상 고려해야 한다. 또한 졸림을 극복하는 과정에서 신경이 매우 예민해지거나 폭력적이 될 수 있고, 청소년기에서의 관계 고립과 우울증이 발생 할 수도 있으므로 환자뿐만 아니라 가족, 동료, 학교 당국에 기면증에 대한 충분한 정보를 제공하여 환자를 잘 이해하고 도울 수 있는 환경을 조성해 주는 것이 매우 중요하다.
약물치료 중추신경자극 약물을 통해 과다한 졸림을 감소시키고 각성 시 렘수면의 갑작스러운 발현을 억제하는 약물을 통해 탈력발작과 수면마비, 입면 또는 탈면 환각을 치료하는 것이 근간이 된다. 야간의 수면 장애에 대한 치료 또한 중요하다.
중추신경자극제로서는 주로 methylphenidate와 amphetamine이 사용되며 학교생활과 사회활동에서 적절한 각성 상태를 유지할 수 있도록 한다. Methylphenidate는 아침과 점심에 5 mg을 투여하는 것으로 시작하여 한 주 간격으로 5-10 mg씩 증량하며 최대 하루 60 mg을 사용할 수 있다. 체중이 25 Kg 이하의 소아에서는 하루 최대 40 mg까지 사용한다. 하루에 보통 아침과 점심으로 나누어 투약한다. Modafinil은 가장 흔하게 사용되는 효과적인 약물이다. 작용 기전은 모노아민(monoamine)을 활성화하고 시상하부와 편도(amygdale)의 histamine의 분비를 증가시키는 것으로 알려져 있다. 초기 용량은 비교적 낮은 용량인 50-100 mg을 하루 한번으로 시작하여 차츰 100-200 mg씩 아침과 점심시간에 하루 두 번(200-400 mg/day)으로 줄 수 있다. 두 번째 주는 시간은 가능하면 오후 2시 이전에 투여하는 것이 효과적이다. Armodafinil은 나이에 따라 하루에 한번 아침시간에 50-250mg을 줄 수 있다. Atomoxetine (specific noradrenergic reuptake inhibitor)은 하루에 10-25mg 투여하며 각성작용과 동시에 탈력발작이 억제되나 modafinil에 비해 각성작용이 나이든 청소년에서는 떨어진다.
탈력발작을 방지하는 약물로는 항콜린성 활성을 가지는 삼환계 항우울제(Tricyclic antidepressant: clomipramine 25-75mg/day, imipramine 25-75mg/day)가 렘수면 현상이 각성 상태에 나타나는 것을 억제하는 약물로서 사용되어 왔으나 최근에는 많이 사용되지는 않는다. 삼환계 항우울제는 또한 norepinephrine과 serotonin의 재흡수를 감소시켜 이들의 활성을 높인다. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitor: fluoxetine 10-40mg/day)는 삼환계 항우울제보다 부작용이 덜 하여 탈력발작의 조절에 많이 사용된다. Venlafaxine(serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor: 75-150mg)도 효과적으로 알려져 있다. Sodium oxybate(gamma hydroxybutyrate[GBH])는 16세 이상의 청소년 및 성인에서 탈력발작 조절에 사용되는 첫 번째 선택 약물이며 소아에서도 효과적으로 알려져 있으나 우리나라에서는 아직 승인되지 않은 약물이다. GBH는 시상하부와 기저핵에 고농도로 분포하고 있으며 렘수면을 강화하는 것으로 알려져 있다. sodium oxybate 투여 시 탈력발작과 주간 졸림을 감소시킬 뿐만 아니라 야간 수면장애를 개선시키고 수면 마비 및 입면 환각에도 효과를 보인다. 투약은 처음 4.5g을 나누어 잠자리에서 한 번, 2.5-4시간 후 나머지 한 번으로 주고 총 6-9g 에 이르기까지 증량하여 야간 수면 시간에 나누어 준다.
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