| 소아기 만성 관절염 (Chronic Arthritis in Children) : 소아기 특발성 관절염 (Juvenile Idiopathic Arthritis, JIA)을 중심으로. |
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| 한림대학교 의과대학 소아과학교실 김광남 |
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서론(introduction)
만성 관절염은 소아 류마티스 질환 중 가장 빈번하게 발병하는 만성 질병이며, 단기 및 장기 장애의 주요 원인이 된다. 이는 관절 구조에 영향을 미치는 일군의 연관된 유전자 및 다양한 면역염증성(immunoinflammatory) 장애이며, 외부 항원 혹은 자가항원과의 접촉을 통해 활성화된다. 소아 특발성 관절염(Juvenile Idiopathic Arthritis, JIA)이라는 용어는 1994년에 도입된 이후로 소아 만성 관절염(Juvenile Chronic Arthritis, JCA)과 소아 류마티스 관절염(Juvenile Rheumatoid Arthritis, JRA)과 같은 용어들을 거의 대체했다. 그러나 이 주제에 대한 문헌들을 해석하기 위해서는 이전의 분류들을 이해해야 한다.
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만성 소아기 관절염의 분류(Classifications of chronic childhood arthritis)
소아기의 만성 관절염은 특히 정의와 용어의 모순 때문에, 용어 사용에 있어 복잡한 연구영역이 되었다. 역사적으로 1970년대에 소아기의 만성 관절염을 분류하기 위해 두 종류의 기준(criteria)이 제안되었다. JRA에 대한 기준은 미국 류마티스 학회(American College of Rheumatology, ACR)의 위원회에 의해 개발되고 입증되었으며, JCA에 대한 기준은 유럽 류마티스 학회(European League Against Rheumatism, EULAR)가 공표했다. 이 두 분류의 모순은 혼란스러웠다. 그래서 1993년 국제 류마티스 학회(International League of Associations for Rheumatology)의 소아과 대책위원회(Pediatric Task Force)가 제안한 분류는 소아기 관절염 연구를 촉진하기 위해 국제적으로 합의된 정의(definition) 체계를 제시하고 있다. 이 3가지 국제분류는 [Table 1]에 비교되어 있다. 이 기준들을 모두 적용할 때 발생하는 문제에는 소아에 대해 입증된 진단 혹은 분류 기준이 없는 다른 질병들을 배제해야 한다는 것과, 세 가지 기준 모두 북유럽 인구에만 기반하고 있다는 사실이 포함된다.
소아 류마티스 관절염 분류에 대한 ACR 기준
ACR 기준은 광범위하게 사용되고, 입증되고 개선되었지만 [Table 2], 북미 백인아동에 주로 해당된다. 이 기준은 소아에 대한 연령 제한, 진단에 필요한 질병의 지속기간, 관절염의 특성을 정의한다. 관절염의 발병(onset) 연령이 16세 이하라는 요건은 연령과 관련된 질병의 생물학적 편차보다 임상패턴(practice pattern)에 기반한 기준이었다. 더욱이 6주 동안 하나 이상의 관절에서 관절염이 지속되어 충분히 진단할 수 있다고 할지라도, 발병 유형을 결정하기 전까지 최소 6개월의 질병 지속기간이 필요하다.
발병 유형은 질병의 최초 6개월 동안 존재하는 임상 증상을 통해 정의된다. 소수 관절형(pauciarticular onset)은 4개 이하 관절의 관절염으로 정의된다. 다수 관절형(polyarticular onset)은 5개 이상 관절의 관절염으로 정의된다. 발병 유형을 결정할 때, 각각의 관절은 별도로 계산되며, 경추(cervical spine), 손목뼈(carpus), 족근골(tarsus)는 제외된다. 각각의 구조는 하나의 관절로 계산된다. 전신형(systemic onset) JRA의 특징은 하나 이상 관절과 연관하여 최소 2주 동안 매일(매일열, quotidian 혹은 간헐열, intermittent) 열이 39℃ 이상 급등한다는 것이다. 전신형 질병이 있는 소아에게는 독특한 발진(rash)이 있으며, 림프절 비대, 간비증대증(hepatosplenomegaly), 심낭염(pericarditis)과 같은 관절 외 증상이 있다.
소아 만성 관절염의 분류에 대한 EULAR 기준
1977년에 오슬로의 소아 류마티스 치료에 대한 EULAR 컨퍼런스에서 소아기에 만성 관절염으로 나타나는 이질적인 집단에 대해, 소아 만성 관절염이라는 용어가 제안되었다 [Table 3]. 이 기준은 ACR 기준과 3가지 방식에서 차이가 난다. (1) 관절염은 최소 3개월 동안 존재한다. (2) 연소성 강직성 척수염(juvenile ankylosing spondylitis, JAS), 건선 관절염(psoriatic arthropathy), 만성 염증성 장질환(inflammatory bowel disease)과 연관된 관절병증이 포함된다. (3) EULAR 분류에도 JRA라는 용어는 있으나, 소아 류마티스 관절염(JRA)이라는 용어는 RF 혈청반응 양성(seropositivity)의 소아에만 적용된다. 즉 JRA라는 용어의 제한적 사용이 ACR 기준과의 차이점이다.
소아 특발성 관절염의 분류에 대한 ILAR 기준
1993년에, ILAR의 소아과 대책위원회는 소아기의 특발성 관절염의 분류를 제안했다 [Table 4]. 이 분류와 차후 수정 분류(Durban, Edmonton)는 질병 범주 내의 동종성(homogeneity)를 달성할 목적으로 개발되었다. 미분화성 관절염(undifferentiated arthritis)이라는 명칭에는 어떤 이유로든, 다른 범주의 기준을 충족하지 못하거나, 하나 이상의 범주의 기준을 충족시킨다는 조건이 포함되어 있다. 이러한 기준은 다른 기준과 비교하는 상당수의 연구에 따르며, 병인론(pathogenesis)의 새로운 증거를 사용할 수 있을 때 수정할 목적을 갖고 있다.
소아 류마티스학의 입문자들에게, 명명법(nomenclature)의 차이는 문헌 해석에 주의를 요한다. 왜냐하면 JRA, JCA, JIA와 같은 용어들은 종종 서로 교체 가능한 동의어처럼 부정확하게 사용되기 때문이다. 이러한 딜레마는 몇몇 출간물의 주제이기도 하다.
발생률(incidence) 및 유병률(prevalence)
소아기 만성 관절염의 유병률은 프랑스에서는 100,000명당 10명 이하부터 오스트레일리아 연구에서는 100,000명당 400명의 범위에 이른다. 대부분 ACR 혹은 EULAR 기준을 사용했다. Danner 및 동료들의 보고서에서 ILAR 기준은 16세 이하 아동 100,000명 당 19.8명의 유병률을 입증했다.
JIA 아류형(subtype)의 비율
유럽과 북미에서, 소수성 관절염이 가장 일반적인 아류형이라는 것은 명확하며, 이는 대부분의 환자의 약 50%에 해당한다. RF-양성 다수성 관절염은 흔치 않은 아류형이다. 기타 각국에서 보고된 아류형의 비율은 상당한 차이가 있다. 인도 및 아시아에서 소수성 관절염은 덜 빈번하게 인지되고 있다.
발병 연령(age at onset)
관절염은 16세 이전에 시작하는 것으로 임의로 정의되었다. 생후 6개월 이전의 발병은 매우 특이하다. 그러나 발병 연령은 종종 상당히 빠르다. 가장 빈번한 발생 연령은 1년에서 3년 사이이다.
성별 비율(sex ratio)
북미 및 남미, 유럽, 호주에서는, 남아보다 여아가 2배 더 많이 발병된다. 그러나 아시아 일부의 보고에 따르면 남아가 두드러지는 경우도 있다. 이것이 생물학적 혹은 문화적 차이를 반응하는지 여부는 불명확하다.
원인(etiology) 및 병인(pathogenesis)
이 질병이 확실히 다인성(multifactorial)이며 발병 유형이 서로 다르다고 할지라도, 원인은 알려져 있지 않다. 전신형 관절염의 특징은 자가항체(autoantibody)의 존재도 아니며 강력한 유전적 소인(genetic predisposition)도 아니다. 다만 자가염증성 질환(autoinflammatory disease)이라는 것이 더 적절하다고 간주된다. 자가항체(antinuclear antibodies, ANA)는 소수성 관절염과 RF-양성 다수성 관절염(류마티스 인자 lgM)에 공통적이다. 이러한 면역장애에서, 체액성 면역체계는 질병의 병인론에 핵심적인 것으로 보인다. 통계적으로, 선택적 lgA 결핍증과 저감마글불린혈증과 같은 면역결핍 상태는 통계적으로 일반 인구보다 만성 관절염이 있는 소아에 더욱 빈번하다.
면역병리 기전(Immunopathogenic Mechanisms)
면역체계가 병인론에 직접적으로 관여되어 있다는 증거는 첫째, 면역 반응과 관련된 면역이상(altered immunity), 이상 면역조절(abnormal immunoregulation), 사이토카인(cytokine) 분비, 유전자 다형성 등의 증거이다. 둘째, 면역결핍과 만성 관절염 등의 류마티스 질환 사이에 연관관계가 존재한다. 셋째, 관절염의 특징으로, 면역 반응과 염증 사이에 긴밀한 관계가 존재한다. 어쨌든 면역-유전적으로 결정된 질환인지, 혹은 항원-유도성 면역반응인지 여부는 불확실하다.
선천성 면역(innate Immunity)
선천성 면역체계의 중요성이 인식되기 시작했다. 호중구가 활액막염(synovitis)에서 중요한 역할을 한다는 것은 놀랍지 않다. 왜냐하면 염증이 생긴 활액에서 호중구가 과다하게 분비된다. 호중구 과립에 포함된 효소로 인해, 결체 조직 구조에 직접적인 손상을 준다. 다핵 백혈구가 제어되지 않고 활성화되는 것은 관절에 염증이 진행되고 있다는 것이다. 또한 인터류킨-1(Dysregulated interleukin-1, IL-1)은 전신질환(systemic disease)의 병인론과 관련되어 있다. 더욱이 전신질환과 연관된 IL-1 b 유전자의 유전적 다형성은 이 질병의 민감성에 기여하는 것으로 보인다. 즉 선천성 및 후천성 면역체계 사이에 복잡한 상호관계가 존재하고 있다는 증거이다.
후천성 면역(adaptive immunity)
후천성 면역은 B-림프구의 수가 정상적으로 증가되는 것이며, B-세포 활성(polyclonal B-cell activation)은 관절염이 있는 소아의 과감마글로불린혈증이 입증하고 있다. 이는 발병 유형(onset type)에 좌우되며, 최소한 부분적으로는 소아 류마티스 관절염의 비특이성 염증 반응(nonspecific inflammatory response)을 나타낸다.
자가항체(autoantibody)
핵항원, 면역글로불린 항원, 기타 항원 등에 대한 자가항체가 관절염이 있는 소아의 혈청에 존재한다. 그러나 자가항체가 질병 병인론에 직접적으로 관여하며 염증 및 조직 손상의 결과로 표현된 혹은 분비된 에피토프(epitope)에 대한 반응에 기인한다는 증거는 없다. 이러한 자가면역 현상에는 히스톤(histone)에 대한 자가항체, ANCA(antineutrophil cytoplasmic antibodies), 항핵주변(antiperinuclear) 항체, 항keratin 항체, 항RA-33 항체, 항cardiolipin 항체, DEK oncoprotein(IFN-y와 연관되어 있다) 등이 있다. HMG(High Mobility Group) protein에 대한 항체는 JIA에서 HMG-17에 대해, 소수성 관절염에서는 HMG-2 protein에 대해 에피포트가 증가한다. 콜라겐 I, II, IV에 대한 자가면역은 몇몇 연구에서 입증되었다. 최근에는 연골연결단백(cartilage link protein)에 대한 면역에 대해 주목하고 있다. 그리고 항CCP(Anticyclic citrullinated peptide) 항체는 RF-혈청반응 양성 질병에서 특히 보고되었으나, 소아에서는 RA가 있는 성인보다 덜 빈번하다.
호르몬 요인(Hormonal Factors)
소아기 관절염의 성별 비율의 현저한 차이와, 발생률의 사춘기 이전 혹은 사춘기 이후의 정점은 생식호르몬 병인론에 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다. Khalkhali-Ellis와 동료들의 연구에서, 만성 관절염이 있는 소아와 대조군(aged-matched control)의 남성호르몬(androgen) 수치가 progesterone과 dehydroepiandrosterone(DHEA)에 대해 비슷하다는 것이 입증되었다. 그러나 사춘기 전의 환자에서, 17β-estradiol은 감지할 수 없을 만큼 저하되었으며, DHEA의 황산화 결합(sulfated conjugate)의 농도도 대조군보다 상당히 낮았다. testosterone은 혈청 수치보다 활액에서 더 낮았다. 활액내 수치가 가장 낮은 환자는 질병이 가장 오래 지속된 환자들이었다. 그러므로 남성호르몬 수치가 낮다는 것은 병인론을 이해하는데 도움이 된다. 왜냐하면 testosterone은 연골 퇴화에 대해 보호 효과를 발휘하기 때문이다.
다수의 연구를 통해 만성 관절염 및 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus, SLE)에서 상승된 혈청 prolactin 수치가 연관성이 있다고 연구되었다. 프로락틴은 뇌하수체 전엽 및 림프구 등의 기타 세포에서 분비된다. 프로락틴은 내분비 효과에 추가하여, 세포 증식 및 생존을 향상시킨다. 만성 관절염 환자 중 항핵항체(ANA) 및 RF-혈청반응 양성이 있는 환자에서 프로락틴이 증가되어 있었다. 프로락틴 농도는 IL-6 수치와 이 질병의 만성 경과와 연관관계가 있다. 치료제 중 glucocorticoid와 hydroxychloroquine은 프로락틴 분비를 억제한다.
감염(infection)
감염이 소아에게 관절염을 유발한다는 것은 의문의 여지가 없다. 바이러스 감염으로 인한 관절염은 일반적으로 self-limited 관절염이다.
기본 예방접종 후 관절염 발생이 보고되었으며, 한 연구에서 홍역/볼거리/풍진 백신 이후, 만성 관절염이 여성에서 많이 발생하는 것으로 기록되어 있다.
소아 관절염은 인플루엔자 바이러스 H2N2로 인한 주산기 감염과 연관되어 있다. 이 독특한 유행병학 연구는 자궁 내(intrauterine) 혹은 신생아의 바이러스 감염으로 인한 질병의 지연발현을 제기하고 있다. 또한 만성 관절염과 parvovirus B19 사이의 미약한 연관관계가 주목되었다. Parvovirus B19 lgG 항체가 소아 관절염 환아의 48%에서 발견되나, 대조군에서는 발견되지 않는다. 이는 관절염의 병인론에서 바이러스의 잠재적 역할을 암시한다. 또 다른 연구에서 parvovirus B19에 대한 lgM 항체가 건강한 대조군과 비교할 때 관절염이 있는 소아에서 상당히 더 많다는 것이 입증되었다. 만성 관절염(특히 RF-음성 다수성 관절염, 척추관절염(spondyloarthritis), 소수성 관절염)은 인간면역결핍 바이러스(HIV) 감염과 관계가 있다. Oen과 동료들이 1979년에서 1992년까지 Manitoba에 기록된 만성 관절염의 발병률의 주기적 패턴은 마이코플라스마 폐렴(Mycoplasma pneumoniae)의 감염 발생과 연관관계가 있었다.
심리적 요인(Psychological Factor)
관절염이 있는 소아의 가정에 특히 심리적 스트레스가 공통적이라는 것이 잘 증명되어 있다. 가족과 아동에 내재하는 심리적 요인은 만성 질병의 적응에 영향을 미치지만, 질병 유발에서 까지 그 역할을 하지는 않는다. 몇몇 연구는 관절염에 대한 면역체계의 적절한 반응 결여를 야기하는 자율 신경계의 조절장애와 연관되어 있으며, 이는 신경내분비 유전자 다형성(neuroendocrine gene polymorphisms)에 의해 영향을 받는다고 주장한다.
물리적 외상(Physical trauma)
만성 관절염은 부모들에 의해 보고되며, 극도의 작은 신체적 외상이 뒤따른다. 그러한 외상은 국소적 요인으로 작용하니, 이미 염증이 발생했거나 약화된 관절에 대해서는 주의를 요한다. 과운동성(Benign hypermobility)과 무통각증(congenital insensitivity to pain)은 모두 외상과 연관되어 있으며 관절 염증에 걸리기 쉽다. 특정 관절(e.g., 무릎)이 종종 걸린다는 사실은 소아의 체중지지와 연관된 물리적 외상이 만성 염증을 일으킨다고 해석될 수 있다.
유전적 원인(genetic background)
소아의 가족성 만성 관절염
쌍둥이의 만성 관절염 발현은 광범위하게 연구되었다. 일란성 쌍둥이에 대해 44%, 이란성 쌍둥이에 대해 4%의 일치율이 보고되었다. JCA가 있는 2,000명의 소아에 대한 Clemens의 연구는 형제자매 사이의 질병 발생, 임상 징후, 질병 경과에 대해 놀라운 일치율을 보여주었다. 형제자매 12쌍둥이 중, 발병 유형이 일치하는 10쌍둥이가 2개의 HLA-DR 항원을 공유하고 있었으며, 나머지 2쌍둥이는 1개의 HLA-DR 항원을 공유하고 있었다.
Class I 항원과의 연관관계
HLA 항원 A2, B27, B35 대립형질(allele)의 빈도가 증가한다고 기록되었다. A2는 주로 여아의 소수성 질병의 초기 발병과 연관되어 있다. HLA-B27은 남아의 소수성 관절염의 연령과 관련되어 있으며(7.3세에 50%, 11.9세에 80%) 부착부염(enthesitis) 관절염과 명확한 관련이 있다.
Class II 항원과의 연관관계
Class II 유전적 연관관계는 특수 발병 유형 및 경과 아류형과 관련하여, Class I 특수성보다 더욱 많고 복잡하다. 이러한 연관관계는 초기 발병 소수성 관절염(DR 5 및 8)과 RF-혈청반응 양성 다수성 관절염(DR 4)에 가장 명백하다. 반면 RF-혈청반응 음성 다수성 관절염과 전신성 질병은 매우 이질적이다.
이에 추가하여, 특정 Class III MHC 유전자의 빈도 증가는 몇몇 모집단의 민감성에 기여하나, 다른 모집단에는 기여하지 않는다.
임상 증상(clinical Manifestation)
전신형 소아 특발성 관절염
전신성 관절염은 소아기에 가장 당황스러운 질병이다. 발병은 불특정적이며, 박테리아 혹은 바이러스 감염, 암, 기타 염증 등이 질병을 야기시킬수 있다. 결국 이 질병은 임상양상 및 과정을 통해 임상적으로 명확한 진단을 내리게 된다. 한 세기 동안 이 질환은 George Frederic Still의 초기 설명을 인정하여 Still's disease(스틸병)이라는 명칭을 갖고 있다.
정의 및 분류
이 질병 - 국제 류마티스 학회(ILAR)의 소아 특발성 관절염(JIA)에 의해 전신성 관절염으로, 미국 류마티스 학회 분류(JRA)에 의해 전신형 소아 류마티스 관절염으로, 유럽 류마티스 학회 분류에 의해 전신형 소아 만성 관절염으로 정의 - 은 소아기의 만성 관절염 중에서도 여러 면에서 독특하다. 관절 외 증상이 가벼운 정도에서 심각한 범위에 이르는, 관절 염증이 있는, 전신성 질병으로 구분한다.
ILAR 기준을 통해 전신성 관절염을 진단하려면 관절염, 최소 2주 동안 계속되는 열, 그리고 다음 중 하나의 증상이 있어야 한다 - 일반적인 발진, 림프절 종대(generalized lymphadenopathy), 간, 비장의 비대, 장막염 등의 기준과 제외기준은 [Table 5]에 나타나있다.
성인발병 스틸병(adult-onset Still’s disease)
성인발병 스틸병은 1942년에 최초로 보고되었다. 이는 알려지지 않은 원인의 불명열로 나타난다. 성인발병 스틸병의 특징은 소아기 발병 질병과 유사하다. MAS 및 hyperferritinemia와 유사한 연관관계가 있으며, 성인발병 스틸병과 반응성 HLH(Hemophagocytic Lymphohistiocytosis)에서 glycosylated ferritin의 비율이 매우 낮은 것으로 보고된다. Bywaters는 열, 발진, 다수성 관절염, ESR 상승 등 스틸병의 독특한 특징이 있는 14명을 연구하였다. 보건성 연구에서, 모든 환자들은 남성이었고, 절반은 실제로 소아기에 시작된 전신성 질병의 장기간 관해 이후에 관절염이 악화되는 것을 경험했다. 또한 특징적인 방사선사진의 변화(e.g., pericapitate involvement)가 있었다.
대식세포 활성화 증후군(macrophage activation syndrome, MAS)
전신형 JIA의 가장 심각한 합병증인 대식세포 활성화 증후군은 2차 혈구탐식성 림프조직구 증후군(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)과 매우 유사하며, 심각한 병적 상태는 사망과 관련되어 있다. 이 증후군의 특징은 T 세포와 대식세포가 두드러지게 활성화되어 압도적인 전신성 염증 반응을 야기한다는 것이다. MAS는 남아에게 더 일반적이며, 전신형 JIA와 강하게 연관되어 있다. 질병 경과 중 최소 7%에서 발생한다. 이는 드물지만 다수성 관절염, 성인발병 스틸병, 전신성 홍반성 루푸스와 카와사키병 등 기타 다수의 류마티스 질병에서도 보고된다.
MAS는 특히 Epstein-Barr 바이러스 등 헤르페스 바이러스군에 의한 감염 후에 따라온다. 초기 보고 사례는 금화합물(gold compound), sulfasalazine, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 하이드록시클로로퀸(HCQ), D-페니실라민(D-penicillamine) 등의 치료 약물의 변경 이후의 MAS 발병에 주목했다. 최근에는 메토트렉세이트(methotrexate)와 etanercept가 이 증후군을 촉발할 수 있다는 주장이 제기된다. MAS와 연관되어 있다고 보고된 광범위한 약리학의 약품을 고려할 때, 이러한 사건들이 MAS에 민감한 소아와 제어되지 않는 전신형 JIA에서 일어나는 것처럼 보인다.
MAS는 질병의 활성 기간에 가장 많이 발생하지만, 질병의 발병 시, 드물지만 질병의 관해 기간을 포함하여 질병의 경과 동안에도 발생한다고 보고되었다. MAS의 임상적 특징은 끊임없는 열, 간비종대증, 림프샘 장애, 간기능 부전, 때때로 황달 및 간부전(liver failure), 뇌병증(encephalopathy), 자반병(purpura), 멍자국(bruise), 점막출혈(mucosal bleeding) 등의 신속한 전개에 있다. 가장 심각한 환자는 다기관(multi-organ)으로 발전되어 호흡 장애(respiratory stress), 신부전(renal failure), 방향감각 상실(disorientation), 발작, 의식 수준 저하, 저혈압(hypotension), shock 등으로 진행된다.
검사 소견은 혈구감소증(hematocytopenias), 특히 혈소판 감소를 보여준다. 정상 혹은 상승 호중구 수는 초기 단계에서 볼 수 있다. 일반적으로 간 효소, LDH, triglyceride, ferritin 등이 상승 되며, 때때로 극도의 고페리틴혈증>10,000 ug/l이 오며 혈청 알부민은 낮다. PT와 PTT는 연장되어 있으며, 비타민 K-의존 응고 인자의 수치는 감소된다. 현저히 증가한 d-dimer는 혈장에 존재한다. 적혈구 침강속도(ESR)는 급격하게 하강하며, 역설적으로 소모성 혈액응고장애(consumptive coagulopathy)와 파종성 혈관내응고(disseminated intravascular coagulation, DIC)로 인해 유도된 hypofibrinogenemia와 연관되어 낮게 유지된다. 그러나 CRP는 일반적으로 상승된다. 혈뇨와 단백뇨는 투석(dialysis)이 필요한 급성 신부전으로 진행될 수 있다. 뇌척수액은 다구증(pleocytosis)과 상승된 단백 농도를 보여주나, 혈액응고장애와 연관된 출혈의 위험 때문에 얻기가 어렵다. 골수 혹은 림프절, 간, 비장 등에서 대식세포의 식균작용으로 진단할 수 있다. 그러나 15% 환자에서는 조직구의 혈구탐식작용(hemophagocytosis) 없이도 MAS가 발생할 수 있다. [Table 6]는 MAS의 주요 임상 및 검사 특징을 요약하고 있다.
s-JIA가 있는 환자로부터 MAS를 즉각적으로 진단해야 하는 것은 가능한 빨리 치료를 시작하기 위해서 필수적이다. HLH 진단 지침은 MAS 진단에 유효하지 않다. 이러한 지침을 엄격하게 적용하면 사실상 MAS의 진단과 치료를 불필요하게 지연시키며 사망률을 증가시키기 때문이다. 임상 및 검사 소견을 주의 깊게 자주 모니터링 하는 것이, 절대적인 검사 결과 값보다 더욱 중요하다. 활성 s-JIA가 있는 환자는 일반적으로 WBC, 호중구, 혈소판, fibrinogen 등의 요소가 급작스럽고 지속적인 증가 혹은 감소는 극심한 혈구 감소증과 hypofibrinogenemia 없이도 진단할 수 있다. 최근에 Ravelli가 MAS의 진단의 예비 기준을 제시했는데 아직 검증되지 않았다. 여기에는 임상적 특성(CNS 장애, 출혈, 간비대)과 검사소견 특성(혈소판<262x109/l, AST>59U/l, WBC<4 x109/l, fibrinogen<2.5g/l)이 함께 결합되어 있다. MAS는 전신성 활성 질병이나, 그 반면에 혈구감소증을 유발하고 transaminase 수준을 상승시킬 수 있는 바이러스 감염 및 약물독성과는 구별되어야 한다.
다수성 관절염
정의
최초 발병 6개월 동안 4개 이상의 관절이 침범되는 관절염을 다수성 소아기 류마티스 관절염으로 정의한다. 국제 류마티스 협회(ILAR)의 분류에 따르면 다수성 관절염은 RF 검사가 음성이면 RF 음성으로 분류되고, RF가 최소 3개월 이후 2번의 검사에서 감지되면 RF 양성으로 분류한다 [Table 7].
소수성 관절염
정의
소수성 관절염은 16세 이전에 시작되어 최소 6주 동안 지속되는, 원인 미상의 만성 염증성 관절염으로 정의한다 [Table 8]. 이는 지속적(persistent)이거나(질병 경과 동안 4개 이상의 관절이 침범되지 않는다) 혹은 확대(extended)되는(만약 최초 6개월 기간 이후에 관절염에 걸린 관절의 총수가 4개를 초과한다면) 것으로 특징지어진다. ILAR 분류에는 이러한 기준을 충족하는 환자가 건선이 있거나, 건선 가족력이 있거나, 남성의 경우 6세 이후에 시작되거나, RF에 대해 최소 3개월 이상 간격을 두고, 2번의 검사결과 양성이면 이 범주에서 제외된다. 이러한 제외기준은 소수성 소아 만성 관절염에 대한 EULAR의 기준 혹은 소수성(pauciarticular) 소아 류마티스 관절염에 대한 ACR의 기준에는 적용되지 않는다 [Table 8]. 소수성 관절염은 독특하진 않지만 뚜렷한 소아 질병이며, 북미 및 유럽에서 소아의 가장 일반적으로 진단되는 분류의 만성 관절염이다. 이러한 분류에서, oligoarticular(소수성)과 pauciarticular(소수성)이라는 단어는 동일한 의미를 갖는다. Oligoarticular는 그리스어를 기원으로 하며, pauciarticular는 라틴어를 기원으로 한다.
검사 소견(Laboratory Examination)
검사 소견이 만성 관절염의 진단에 대해 증거를 제공한다고 할지라도, 검사 소견만으로는 진단을 확증할 수 없다. 검사 소견은 임상 진단을 입증하기 위한 염증에 대한 증거를 제공하거나, 치료의 독성을 모니터링 하거나, 질병의 병인론을 좀더 완벽하게 이해하기 위해 도구로 사용할 수 있을 따름이다.
혈액학적 지표(hematological indice)
백혈구 증가는 질병이 활성화된 소아에 공통적이며, 전신성 질병이 있는 소아의 경우 백혈구 수는 30,000에서 50,000 cells/mm3로 두드러지게 높다. 다핵형 백혈구가 두드러진다. 혈소판 수는 심각한 상태에서 극적으로 증가한다. 질병이 다년간 진행될 때, 혈소판 증가증은 악화에 대한 신호일 수 있다. 혈소판 감소증은 비록 드물지만, SLE, 약물 독성, 대식세포 활성화 증후군으로 발전될 수 있는 질병의 신호일 수 있다.
급성단계 반응(Acute phase response)
급성단계 반응의 요소는 종종 비정상적이다. 적혈구 침강속도는 원칙적으로 혈청 fibrinogen 수치를 반영하기 때문에 유용하다. 그러나 관절염이 있는 소아의 발병 및 활성화된 질병에 대해 전적으로 신뢰할 수 있는 측정수단은 아니다. C-반응 단백질(CRP) 수치는 염증 반응에 대해 좀더 신뢰할 수 있는 지표이다. 최소 임상적으로는 염증성 질병이 발견되지 않는 소아에서도 CRP가 종종 증가한다.
보체의 3번째 구성요소(C3)는 급성 단계 단백질과 같이 소아의 혈청에서 종종 증가한다. 활성화된 형태의 분자(C3d) 또한 증가된다. 이러한 관찰을 통해 소아 관절염의 병인론에 보체 매개 조직 손상이 포함될 수 있다는 것이 드러난다. 면역 복합체는 전신형 질병과 다수성 관절염이 있는 소아 RF 혈청반응 양성의 혈청에서 나타난다. 면역글로불린의 혈청내 증가는 질병의 활성과 연관관계가 있으며, 급성단계 반응을 반영한다. 극도의 고감마글로불린혈증은 가장 아픈 아이들에게 나타나며, 임상적 증상 호전을 통해 정상으로 돌아 온다. 지속적인 고감마글로불린혈증은 임상적 경과가 악화되고 치료 반응이 나쁘다는 중요한 지표이다. 선택적 lgA 결핍증은 JIA가 있는 소아의 4%에 발생한다.
질병의 발병 혹은 지속 연령과 면역글로불린 농도와의 관계는 발견되지 않는다. 즉 만성 관절염이 있는 소아의 86%에서 94%까지 정상 수준의 면역글로불린이 존재한다.
질병이 활성화된 소아에서 lgG, lgA 및 보체가 농도가 상당히 증가한 반면에, 상승된 lgM 수치는 질병 그 자체의 특징으로 보인다.
자가항체(autoantibodies)
Rheumatoid Factors
RF는 질병의 발병 시 진단에 별로 도움이 되지 않는다. 소아에 대한 혈청학의 진단적 유용성에 대한 연구에서 RF는 진단 보조도구로 유용하지 않다.
RF는 나중에 다수성 질병이 발병한 소아에게, 그리고 더 나이가 많고, 질병 기간이 길고, 피하의 류마티스성 결절 혹은 관절 미란(erosion)이 있거나, 기능이 더 저하된 소아에서는 공통적으로 발현된다. RF는 특히 HLA-Dw4(DRB1*0401) 및 Dw14(DRB1*0404) 특이성이 있는 경우가 많다.
항CCP 항체는 RF-양성 다수성 관절염이 있는 소아에서 발견된다. Brunner and Sitzmann은 JIA가 있는 소아, 기타 자가면역 장애가 있는 소아, 건강한 소아에 대한 연구에서, 관절염이 있는 소아의 경우 항CCP 항체의 발생률이 증가하지 않으며(4.4%), RF-양성 다수성 관절염이 있는 소아의 경우에는 발생한다는 것을 발견했다. 항CCP 항체의 측정이 진단 혹은 관리에 현저한 도움을 주는 것으로 보이지 않는다.
항핵항체(antinuclear antibody)
ANA의 빈도는 특히 소수성 질병이 있는 어린 여아들에게 가장 높고, 전신성 발병 질병이 있는 나이 많은 남아들에게 가장 낮다. ANA는 소수성 관절염 및 포도막염(uveitis)가 있는 소아의 경우 가장 두드러진다(65%에서 85%). 그러므로 ANA의 존재는 진단을 입증하며, 만성 포도막염의 위험이 있는 소아의 식별에 중요하다. 지속적인 ANA 혈청양성은 건강한 소아에서도 발생한다. 그러나 자가면역 혹은 류마티스 질병이 없으나 골격계 통증(musculoskeletal complaints)이 있는 상당수의 아동 집단에서 발견된다. 그러나 관절염의 객관적 증거가 없는 소아의 ANA 혈청양성의 중요성을 해석할 때에는 주의를 기울여야 한다.
치료(treatment)
약물관리(pharmacological management)
약물관리에 대한 체계적 접근방식은 안전하고 단순하고 가장 보수적인 방법으로 시작된다. 이 접근방식이 부적절하다는 것이 증명되면 다른 치료 양식으로 즉각 진행되어야 한다. 신속한 염증이 통제될 수 있다고 한다면, 영속적인 후유증은 존재하지 않을 것이다. NSAID는 환자의 대략 75%의 초기 치료의 중심이다. 그러나 3가지 발전은 근본적으로 현재 치료 접근방식을 바꾸어놓았다 - 관절 내 글루코코르티코이드(glucocorticoid)는 관절 질병 치료에 효과적이라는 것이 입증되었다. Low-dose MTX는 실질적으로 치료 선택을 바꾸었다. 항-TNF, 항-IL-1, 항-IL-6 등의 생물학적 제제와 같은 신규 치료 양식(modalities)은 치료효과를 향상시켰으나, 소아에 대한 적절한 임상 연구가 일반적으로 결여되어 있다.
질병의 발병 시 아동이 회복될 수 있는지 지속적인 장애와 함께 질병이 계속될 것인지, 성인기에 심각한 기능 손상을 야기할 것인지 예측하는 것은 일반적으로 불가능하다. 그러므로 모든 소아에게 초기 치료 접근방식이 적극적이어야 한다. 더욱이 치료전략은 발병 아류형에 접근할 때 차이를 인식해야 한다. 질병 경과의 진행 및 예후 지표를 통해 소아의 임상반응을 유지하면서 치료 프로그램의 수정을 진행하게 된다. 최소 임상적으로 중요한 반응은 최소 3가지 변수가 향상되고 1개 이상의 변수가 30% 이상 악화되지 않는 것이다.
NSAID는 단일 치료법으로 활성화된 질병의 모든 증거가 사라지고 난 뒤에도 최소 3개월에서 6개월 동안 지속해야 한다. 메토트렉사이트 치료법은 증상의 호전이 있고 나서, 1년 동안 지속해야 한다. 중단 전에 2주마다 투약을 감소시키는 방식을 고려할 수 있다. 복합 치료에서, 투약의 철회에 대한 합의는 이루어지지 않았다. 질병의 발병 및 경과와 같은 요소들이 적절하게 설계된 과학적 연구의 지침이 상대적으로 결여되어 있기 때문에, 소아 류마티학의 경험과 판단은 매우 중요하다.
질병 경과(disease course)
만성 관절염의 경과는 질병 아류형 분류가 이루어지기 전에 6개월 평가가 필요하기 때문에 특히 초기에 예측할 수 없다. 확립되고 나면 경과는 더 예측할 수 있다. 초기 시기의 관찰 이후에, 예후 및 치료 반응을 측정하는 것이 가능하며, 관리 프로그램의 변경은 이에 기반한다. 전반적인 사망률은 1%에서 4%이다. 유럽에서의 대다수의 사망 원인은 amyloidosis의 발생이고, 북미에서의 사망 원인은 전신형에서 glucocorticoid 치료와 연관된 감염이다.
참고문헌
Cassidy JT, Petty RE, Laxer RM, Lindsley CB and Textbook of Pediatric Rheumatology. 6th ed. P. 211-235, Philadelphia, Saunders, 2011.
[Table 1]
Comparison of EULAR, ACR, and ILAR criteria for classification of chronic arthritis of childhood |
| Characterisitic |
ACR |
EULAR |
ILAR |
| Onset types |
3 |
6 |
6 |
| Course subtypes |
9 |
None |
1 |
| Age at onset of arthritis |
<16 yr |
<16 yr |
<16 yr |
| Duration of arthritis |
= 6 wk |
= 3 mo |
= 6 wk |
| Includes JAS |
No |
Yes |
Yes |
| Includes JPsA |
No |
Yes |
Yes |
| Includes inflammatory bowel disease |
No |
Yes |
Yes |
| Other diseases excluded |
Yes |
Yes |
Yes | ACR, American College of Rheumatology; EULAR, European League Against Rheumatism; ILAR, International League of Associations for Rheumatology, JAS, juvenile ankylosing spondylitis, JPsA juvenile psoriatic arthritis
[Table 2]
Criteria for the classification of juvenile rheumatoid arthritis (JRA) |
1. Age at onset <16yr
2. Arthritis (swelling or effusion, or presence of two or more of the following signs: limitation of range of motion, tenderness or pain on motion, and increased heat) in one or more joints
3. Duration of disease 6 wk or longer
4. Onset type defined by type of disease in first 6 mo:
a. Polyarthritis: >5 inflamed joints
b. Oligoarthritis (pauciarticular disease): <5 inflamed joints
c. Systemic onset: arthritis with characteristic fever
5. Exclusion of other forms of juvenile arthritis | Modified from Cassidy JT, Levinson JE, Bass JC. A study of classification criteria for a diagnosis of juvenile rheumatoid arthritis, Arthritis Rheum 1986;29:274-81.
[Table 3]
Criteria for a diagnosis of juvenile chronic arthritis (JCA) |
1. Age at onset <16 yr
2. Arthritis in one or more joints
3. Duration of disease 3 mo or longer
4. Type defined by characteristics at onset:
a. Pauciarticular: <5 joints
b. Polyarticular: joints, rheumatoid factor negative
c. Systemic: arthritis with characteristic fever
d. Juvenile rheumatoid arthritis: >4 joints, rheumatoid factor positive
e. Juvenile ankylosing spondylitis
f. Juvenile psoriatic arthritis | From EULAR Bulletin 4: Nomenclature and Classification of arthritis in children, 1977, Basel, National Zeitung AG,
[Table 4]
Proposed classification criteria for juvenile idiopathic arthritis (JIA): Durban, 1997 |
1. Systemic
2. Oligoarthritis
a. Persistent
b. Extended
3. Polyarthritis (rheumatoid factor negative)
4. Polyarthritis (rheumatoid factor positive)
5. Psoriatic arthritis
6. Enthesitisrelated arthritis
7. Undifferentiated arthritis
a. Fits no other category
b. Fits more than one category | From Petty RE, Southvvood TR, Baum J. Revision of the classification criteria for juvenile idiopathic arthritis: Durban, 1997. J Rheumatol 1988;25:1991-4.
[Table 5]
Systemic juvenile idiopathic arthritis: International League of Associations for Rheumatology(ILAR) diagnostic criteria |
Arthritis in any number of joints together with a fever of at least 2 weeks’ duration that is documented to be daily(quotidian) for at least 3 days and is accompanied by one or more of the following:
Evanescent rash
Generalized lymphadenopathy
Enlargement of liver or spleen
Serositis
Exclusions:
Psoriasis or a history of psoriasis in the patient or a first-degree relative
Arthritis in an HLA B27-positive male beginning after the sixth birthday
Ankylosing spondylitis, enthesitis-related arthritis, sacroilitis with inflammatory bowel disease, Reiter syndrome, or acute anterior uveitis-or a history of one of these disorders in a first-degree relative
The presence of IgM RF on at least two occasions at least 3 mo apart | From Petty RE, Southvvood TR, Baum J. Revision of the classification criteria for juvenile idiopathic arthritis: Durban, 1997. J Rheumatol 1988;25:1991-4.
[Table 6]
The main clinical and laboratory features of macrophage activation syndrome |
| Clinical |
Laboratory |
| Unremitting fever |
Fall in ESR |
| Bruising, purpura, and mucosal bleeding |
Fall in WBC and platelet counts |
| Enlarged lymph nodes, liver, spleen |
Elevated ferritin |
| Liver dysfunction (jaundice, liver failure) |
Elevated liver enzymes and LDH |
| CNS involvement (disorientation, seizures) |
Elevated triglycerides |
| Multiple organ failure |
Fall in fibrinogen and elevated D-dimers. Prolonged PT and PTT
Bone marrow hemophagocytosis |
[Table 7]
ILAR criteria for the classification of the polyarthritis JIA subtype |
RF-Negative Poiyarthritis
Arthritis affecting five or more joints during the first 6 months of disease; a test for RF is negative
Exclusions:
Psoriasis or a history of psoriasis in the patient or first-degree relative
Arthritis in an HLA-B27-positive male beginning after the sixth birthday
Ankylosing spondylitis, enthesitis-related arthritis, sacroiliitis with inflammatory bowel disease, Reiter syndrome, acute anterior uveitis, or a history of one of these disorders in a first-degree relative
IgM RF on at least two occasions at least 3 months apart
The presence of systemic JIA in the patient
RF-Positive Polyarthritis
Arthritis affecting five or more joints during the first 6 months of disease; two or more tests for RF at least 3 months apart during the first 6 months of disease are positive
Psoriasis or a history of psoriasis in the patient or first-degree relative
Arthritis in an HLA-B27-positive male beginning after the sixth birthday
Ankylosing spondylitis, enthesitisrelated arthritis, sacroiliitis with inflammatory bowel disease,
Reiter syndrome, acute anterior uveitis, or a history of one of these disorders in a first-degree
relative
The presence of systemic JIA in the patient | From Petty RE, Southvvood TR, Baum J. Revision of the classification criteria for juvenile idiopathic arthritis: Durban, 1997. J Rheumatol 1988;25:1991-4.
[Table 8]
Classification of oligoarthritis (ILAR criteria) |
Arthritis in four or fewer joints during the first 6 mo of disease
Persistent oligoarthritis: Never more than four joints affected
Extended oligoarthritis: More than four joints affected after the first 6 mo of disease
Exclusions:
Psoriasis or a history of psoriasis in the patient or a first-degree relative
Arthritis in an HLA-B27 positive male beginning after the sixth birthday
Ankylosing spondyiitis, enthesitis-related arthritis, sacroilitis with inflammatory bowel disease,
Reiter syndrome, or acute anterior uveitis or a history of one of these disorders in a first-degree
relative.
Presence of IgM RF on at least two occasions at least 3 mo apart
Presence of systemic arthritis
| From Petty RE, Southvvood TR, Baum J. Revision of the classification criteria for juvenile idiopathic arthritis: Durban, 1997. J Rheumatol 1988;25:1991-4.
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