| 소아청소년의 염증성 장질환 |
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| 연세의대 세브란스 어린이병원 소아청소년과 고홍 |
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역학과 병인
최근 공중보건학과 미생물학의 발전, 위생 관념 강화 등으로 각종 감염성 질환이 지속적으로 감소하고 이와 반대로 천식, 아토피와 같은 알러지 질환이나 염증성 장질환 등과 같은 면역체계 이상 관련 질환들이 증가세를 보이고 있는데 이와 같은 변화를 통해 생애 초기 장관 감염과 같은 미생물에 대한 노출을 통해 얻게 되는 면역체계의 발달에 문제가 발생함으로써, 면역매개 염증성 질환에 대한 감수성이 증가한다는 위생가설로 염증성 장질환의 증가를 설명하기도 한다. |
이 외에도 대기 오염에 따른 NO2, SO2, PM10(미세먼지, particulate matter < 10μm) 노출 역시 염증성 장질환 발병의 한 원인으로 보고된 바 있는데, 빠른 산업화와 연관된 대기 오염이 염증성 장질환 발병률 증가에 기여하였을 가능성을 시사한다. 결론적으로 염증성 장질환은 유전 소인이 있는 사람에게서 장내 세균총에 대한 이상면역반응이 지속될 때 발생하고, 또한 환경인자가 발병에 기여하는 것으로 생각되고 있다. 장내 세균총은 식이의 영향도 받으며, 이는 정제당류, 지방산, 인공감미료, 패스트푸드, 육류 섭취 증가 및 섬유질, 과일, 채소 섭취의 감소로 대표되는 서구화된 식습관의 영향이라도 할 수 있다. 한편 역학 관점에서 염증성 장질환은 가족력으로부터도 영향을 받고 있다고 생각되며, 발병 위험과 연관된 유전자를 찾기 위한 다양한 노력이 진행되어 왔는데, 염색체 16번에서 크론병과 연관된 IBD1 locus를 발견하였으며 뒤이어 IBD2~IBD9을 발견하는 성과를 거두었고 이후 IBD1 locus의 CARD15/NOD2가 크론병 연관 유전자임을 확인하였다. GWAS는 다수의 환자군과 대조군에서 수많은 SNP의 allele frequency를 비교함으로써, 특정질환과 연관된 locus 및 유전자를 찾는 방법으로 TNFSF15를 비롯하여 IL23R, ATG16L2, 5p13, 10q21등을 크론병 관련 locus로 확인할 수 있었다. 이 후 내재면역(innate immunity) 반응경로와 관련된 유전자(TLR4, STAT3, NKX2-3, CARD9), 적응면역(adaptive immunity) 반응경로와 관련된 유전자(TNFSF15, PTPN2, IL-12B, IRF5), 자가포식 및 세포내 세균처리(autophagy and intrecellular bacterial handling)와 관련된 유전자(NOD2, ATG16L1, IRGM) 등과 크론병의 연관성이 확인됨으로써, 크론병의 병태생리를 이해하는데 도움을 얻을 수 있었다. 궤양성 대장염의 GWAS는 HBF4A, CDH1, LAMB1 등 상피장벽과 연관된 유전자 및 HLA locus와 궤양성 대장염의 연관성을 발견하였다. 특히 한국인 염증성 장질환 환자에서의 분석결과를 보면 크론병 관련 locus는 총 15개가 발굴되었다.
증상과 징후
3주 이상의 만성설사 및 복통을 주소로 내원한 경우, 혈성 설사를 주소로 내원한 경우, 난치성 항문누공 및 항문 주위 농양을 주소로 내원한 경우, 소화기 증상과 함께 또래에 비해 신장과 체중이 매우 낮은 경우 염증성 장질환을 의심할 수 있다.
궤양성 대장염은 만성설사, 점액변, 혈성설사가 대표적인 증상이다. 궤양성 대장염의 출혈은 점액변, 뒤무직, 대변절박 등의 증상을 동반하고, 간헐적 점액변의 경우 과민성 장증후군에서도 볼 수 있으나, 대개 배변 후에 뒤무직이 동반되며, 야간배변 및 혈성설사가 동반되는 것이 차이점이다. 복통이 현저하지 않으며 주로 불명확한 하복부 통증을 호소하지만 전대장에 염증이 심한 경우에는 복부 팽만이나 경련성 통증이 나타나기도 한다. 오심, 구토, 식욕부진의 전신 증상 여부도 확인하고, 발열이 동반되거나 복부팽만을 호소하는 경우에는 중증이거나 합병증 동반이 의심되므로 빠른 진단 검사를 요한다.
만성적인 복통은 크론병의 대표적인 증상이므로 복통을 호소하는 경우 복통의 위치, 식사와의 연관성, 설사가 동반되는지 확인한다. 크론병의 복통은 침범부위에 따라 차이가 있지만, 배꼽주위 및 우하복부 통증이 가장 흔하다. 우하복부의 쥐어짜는 듯한 간헐적인 통증을 주로 호소하며, 수면 중 발생하는 야간복통으로 수면장애도 동반된다. 항문 주위의 불편감 또는 통증 여부를 확인하고 가끔 고름이 나오는지도 자세히 물어야 한다. 수양성 설사는 복통과 함께 중요한 증상으로 점진적인 호전 없이 수개월 이상 지속되고 변비와 설사가 반복되는 양상이 없으며, 야간 설사가 동반되기 쉽다. 치질 또는 항문누공의 동반여부를 확인하고 과거 치료력도 꼼꼼히 물어야 한다. 크론병에서의 출혈은 흔하지 않다. 그러나 깊은 궤양이 있는 경우 급성 하혈을 보이기도 한다. 소아청소년에서는 특히 체중 감소나 성장 장애가 중요한 특징이다. 키와 몸무게를 확인하고, 복통 및 설사 등의 증상과 함께 체중 감소가 있었는지, 키나 몸무게의 증가가 멈춘 시점은 없는지, 연령대의 표준에 비해 어느 정도 낮은지 확인해야 한다.
장관 외 증상은 매우 다양하고, 발생시점이 서로 다르므로 처음 문진 때뿐 아니라 치료 중에도 정기적으로 확인하고, 환자에게는 소화기 증상 이외에 발생하는 모든 증상에 대해 진료 시 주저 없이 상담할 수 있도록 알려준다. 대표적 장관 외 증상인 관절, 피부, 외음부, 구강 및 안구 증상을 확인해야 하고 관절 질환은 흔히 관찰되는 장관 외 증상이므로, 말초관절염, 관절통, 요통 여부를 확인하고, 구강궤양, 외음부 궤양의 동반 여부를 확인하며, 안구통이나 눈부심 등 눈의 이상 여부를 문진하고 안과진찰을 통해 포도막염, 홍채염 등의 안과 질환을 확인한다. 피부 질환인 결절홍반, 괴저 농피증 등이 드물게 동반되므로 주의 깊게 확인한다. 고열 및 복부 팽만은 독성거대결장, 천공, 복강내 농양 등과 같은 염증성 장질환의 합병증과 연관될 수 있으므로 긴급한 대처가 필요하다. 혈전색전증은 중증 궤양성 대장염에서 동반될 수 있으므로 비대칭적 부종이나 호흡곤란이 동반되는 경우 염두에 두어야 한다.
진단과 감별진단
크론병의 표준 진단 기준은 없지만 임상 소견, 검사실 소견, 내시경 소견, 조직 검사 소견, 영상 소견, 수술 소견 등을 종합하여 진단하게 된다. 일차 진단방법으로는 말단회장부 관찰을 포함하는 대장내시경 검사와 생검이 필요하다. 크론병에 특징적인 대장내시경 소견은 종주궤양, 조약돌 모양 또는 다발성 아프타궤양이 비연속적으로 나타나는 것이며, 특징적인 조직 소견은 비건락 육아종이지만 질병 특유적이지 않고, 민감한 소견도 아니다. 또한 육아종은 다양한 감염성 장염과 위장관을 침범하는 유육아종증에서도 발견될 수 있다. 그러나 다른 염증성 장질환과의 감별점으로는 궤장성 대장염보다 덜 심하고 비연속적인 음와 구조의 파괴, 비연속적인 염증, 음와 숫자의 보존, 비교적 정상적인 술잔세포가 관찰되며 수술 검체의 경우 궤양성 대장염과 달리 전층 염증을 특징으로 한다. 그 밖에 진단에 유용한 검사로서 캡슐내시경검사는 소장 크론병이 의심되는 경우 장관 협착이 없고, 말단회장을 포함한 대장내시경검사와 투시 혹은 단층검사 등의 영상검사에서 특이 소견이 없는 경우 고려될 수 있다. 또한 컴퓨터단층촬영이나 자기공명영상과 같은 기존의 단면 영상검사에 소장 조영을 위한 경구 조영제를 추가한 컴퓨터단층촬영 소장조영술 또는 자기공명 소장조영술도 점차 유용한 소장평가 방법으로 활용되고 있다. 크론병의 활성도 지표 모니터링은 소아청소년 크론병 활성도 지료 (Pediatric Crohn's Disease Activity Index, PCDAI)를 통해 객관화할 수 있다.
궤양성 대장염은 감염성 장염을 배제하고, 병력과 임상양상, 혈액검사, 내시경검사 및 조직 검사 소견을 종합하여 진단하게 된다. 백혈구 증가, 철결핍성빈혈, 혈소판 증가, ESR 상승, CRP 상승, 저알부민혈증, pANCA 양성 등이 관찰될 수 있고 감염성 설사의 감별을 위해 Clostridium difficile 독소검사와 일반적인 병원균에 대한 배양검사를 하게 된다. 필요한 경우 추가적으로 대변에서 기생충 및 충란 검사를 시행하고, 아메바 장염을 배제하기 위해 대변 내 원충, 혹은 대장 조직 내 영양형을 관찰한다. 진단과 질병의 범위 확인을 위해 대장내시경검사와 조직검사가 우선적으로 권장되지만 중증 대장염 환자에서는 장정결과 대장내시경검사 중 천공 등의 합병증이 발생할 수 있기 때문에 각별한 주의가 필요하다. 가장 유용한 내시경 소견은 정상 부위와 경계를 명확하게 구분할 수 있는 연속적이고 대칭적인 염증 병변과 직장 침범이다. 거의 대부분 직장을 침범하며 근위부로 진행하는 연속적, 대칭적, 원주형 병변이 관찰된다. 경도의 염증이 있는 경우에는 발적, 부종, 혈관상의 감소, 경도의 점막 유약성 등이 관찰되며, 중등도의 경우에는 심한 발적, 점막 미란, 혈관상의 소실, 중등도의 점막 유약성 등이 관찰된다. 중증의 경우에는 자연 출혈과 궤양이 관찰된다. 염증이 장기간 지속되면 점막이 위축되며 대장 내강이 좁아지고 결장 주름의 소실 및 점막의 과도한 증식에 의한 가성 용종이 관찰 될 수 있다. 전형적인 조직검사 소견은 만성 염증에 의한 광범위한 점막 또는 음와의 변형, 음와기저부의 형질질세포증가증, 점막고유판 내 다량의 미만성 세포의 증가이다. 궤양성 대장염의 활성도 지표 모니터링은 소아청소년 궤양성 대장염 활성도 지료 (Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index, PUCAI)를 통해 객관화할 수 있다.
약물치료
(1) 5-aminosalicylic acid (5-ASA)
Mesalazine과 같은 염증성 장질환에 폭넓게 사용되는 항염증 약물인 5-ASA 제제의 정확한 기전은 아직 잘 밝혀지지 않았지만 cyclooxygenase와 lipoxygenase 경로를 억제하여 prostaglandin과 leukotriene 생성을 저하시킨다. 또한 PPAR-γ를 통해 nitric oxide 생성을 막고 TNF-α, IL-1, IL-6와 같은 탐식세포유래 cytokine의 생성을 저해함으로써 단핵세포와 탐식세포의 염증반응을 조절한다. 또한 손상된 상피에서 acetyl-5-ASA로 비활성화되어 흡수되며 소변과 변으로 배출되기 때문에 전층성 장염인 크론병보다는 염증이 주로 점막층에 집중되는 궤양성 대장염에 더 좋은 효과를 보인다. 가장 대표적인 적응증은 경도-증등도 활동성 궤양성 대장염의 관해 유도이고, 또한 궤양성 대장염의 관해 유지에도 효과가 있다.
(2) Steroid
스테로이드(steroid)는 중등도 이상의 염증성 장질환에서 사용한다. 특히 처음 중등도 이상의 증상 발현이나 급성으로 재발하여 빨리 관해를 유도해야 하는 경우에 사용하게 된다. 그러나 관해 유도에는 매우 효과적이지만 누공성 크론병에서는 스테로이드의 사용이 수술의 필요성을 높이거나 사망을 포함한 감염 합병증의 위험성을 높일 수 있으므로 사용해서는 안 된다. 또한 관해 유지 효과가 없으며, 장기간 사용 시에 부작용이 심각하므로 관해 유지 목적으로는 장기간 사용해서는 안 된다. 스테로이드에 대한 반응은 경구 투여 시에는 한달 이내에, 정주 투여 시에는 7~10일 이내에 평가하여 반응이 없다면 관해 유도를 위한 다른 방법을 고려해야 한다. 또한 관해가 유도되었지만 심한 재발이나 잦은 재발의 경우, 연간 2회 이상 스테로이드를 사용해야 하는 경우, 프레드니솔론 15mg으로 감량 시에 재발하는 경우, 스테로이드 중단 후 6주 내에 재발하는 경우는 스테로이드 의존성으로 판단하고 면역조절제나 생물학 제제 치료를 고려해야 한다.
(3) 6-Mercaptopurine/Azathioprine
궤양성 대장염에서의 사용시점은 스테로이드 의존성 또는 불응성 궤양성 대장염, 부작용으로 인해 5-ASA 계열의 항염증제나 스테로이드를 사용할 수 없는 경우, 잦은 질병 악화를 동반한 궤양성 대장염의 관해 유지 목적으로 사용하게 된다. 크론병에서의 사용 시점은 스테로이드 의존성 및 불응성 크론병 또는 질병 활성도가 높은 광범위 크론병에서 사용할 수 있으며 생물학 제제와 병합하여 사용하거나, 누공이 있거나, 잦은 재발 및 빠른 재발을 보이는 경우에도 사용할 수 있다. 6-MP/AZA는 세포 내에서 대사되어 6-TGN (thioguanine nucleotides)과 6-MMPR (6-methylmercaptopurine ribonucleotides) 등의 활성 대사산물이 생성되는데, 골수 억제 및 면역 억제 효과는 활성 대사산물인 6-TGN이 세포의 DNA에 끼어들어 DNA 절단과 림프구 증식 억제를 초래하기 때문이다. 6-MP/AZA가 복잡한 과정을 거쳐 비활성 및 활성 대사산물로 생체 내에서 변환하는 과정에 TPMT (thiopurine methyltransferase), XO (xanthine oxidase), HGPRT (hypoxanthine-guanine-phospho-ribosyl transferase) 등의 3가지 중요한 효소가 경쟁적으로 작용한다. 이 중 TPMT 대립유전자 다형성과 이와 연관된 TPMT 활성도가 6-MP/AZA의 효능과 독성 측면에 깊은 영향을 주고 이에 따라 유전형에 따른 적절한 용량을 사용하여야 한다. 특히 TPMT 활성도 감소는 골수 억제의 가장 중요한 원인으로 생각된다.
(4) Methotrexate (MTX), Cyclosporine, Tacrolimus
MTX는 엽산의 대사 억제제로서 DNA의 주요 구성물질인 퓨린과 피리미딘의 합성을 억제함으로써 세포독성, 항증식 효과를 보이며 IL-1, IL-2, IL-3, IL-8을 억제하여 항염 효과를 보인다. 적응증은 6-MP/AZA와 비슷하며 활동성 크론병의 관해 유도 및 유지, 스테로이드 제제로 관해 유도 후 유지, 항 TNF 제제의 면역원성을 감소시키기 위해 항 TNF 제제와 병합투여이다. 비경구 투여가 경구 투여보다는 더 효과적인 것으로 생각되고 있고 초기에 근육 혹은 피하 주사로 투여를 시작하여 임상 반응을 관찰하면서 경구투여로 전환을 시도할 수 있다. 장기 투여시 문제점은 간독성 및 간질폐렴이며 약제 투여 시작 전 및 시작 후 4주 이내에 말초혈액검사, 간기능 검사 등을 시행하고 매달 추적 관찰하여야 한다. Cyclosporine은 장기 이식 후 거부반응을 예방하기 위해 사용되던 면역조절제로 6-MP/AZA와는 달리 작용시간이 빨라 관해 유도에 장점이 있으나 관해 유지 효과는 뚜렷하지 않으므로 스테로이드 불응성 궤양성 대장염의 관해 유도를 위해 흔히 투여하고 관해를 유지하고 전대장절제술의 빈도를 낮추기 위해 AZA를 추가하여 사용하게 된다. 그러나 과거 6-MP/AZA 치료에 반응하지 않았던 환자들은 cyclosporine에 반응이 없어 수술로 진행할 확률이 높으므로 6-MP/AZA를 투여하다 궤양성 대장염이 악화될 경우는 다른 약제의 투여를 고려하여야 한다. Tacrolimus는 cyclosporine과 유사한 작용기전을 갖는 calcineurin 억제제로서 경구로 투여할 수 있는 장점이 있지만 부작용은 비슷하다. 특히 국내에서는 허가되어 있지 않다.
(5) Biologics
1998년 항 TNF 제제인 infliximab이 미국 FDA로부터 크론병 치료에 승인을 얻은 후 많은 생물학 제제(biologics)가 개발되었고 현재 염증성 장질환에서 사용 가능한 생물학적 제제는 TNF-α를 억제하는 infliximab, adalimumab golimumab과 림프구 표면 당단백질인 α4β7 integrin을 억제하여 림프구가 장으로 이동하는 것을 선택적으로 차단하는 vedolizumab이 있다. 관해 유도와 관해 유지에 모두 사용가능하며 장관 크론병에서 보편적인 치료에 반응이 없거나 내약성이 없는 경우 또는 이런 치료법이 금기인 중등도-중증의 질병 활성도를 가진 경우 투여가 가능하며, 누공형 크론병의 경우에는 2가지 이상의 치료법 즉 항생제, 배출법, 면역조절제 치료 등에 반응이 없는 경우에 투여 대상이 된다. 궤양성 대장염은 스테로이드나 6-MP/AZA등 보편적인 치료약제에 대해 적정한 반응을 나타내지 않거나 내약성이 없는 경우 또는 상기 약제가 금기인 중등도-중증의 질병 활성도를 가진 경우 투여 가능하다. 투여 후 생물학 제제에 무반응일 경우 다른 질환 동반 여부를 감별하고 증량 또는 다른 생물학 제제로 바꿔 치료하게 된다. 그러나 이차 반응 소실의 경우 우선 예방을 위해 항 TNF 제제를 규칙적으로 투여하고 면역조절제와 병합 치료를 하게 되지만 이차 반응 소실시에는 반응 소실의 원인을 감별하고 경험적인 방법으로 기존에 사용하던 항 TNF 제제를 증량 또는 투여간격을 줄이거나 다른 제제로 바꾸는 것으로 고려해야 한다. 항 TNF 제제를 사용하고 있는 환자에서 깊은 관해 상태로 혈중 항 TNF 제제 농도가 낮을 경우 조심스럽게 항 TNF 제제의 중단을 고려할 수 있다. 약제를 중단한다면 혈액검사나 대변칼프로텍틴검사와 내시경검사 등으로 주의 깊게 추적 관찰하여 재발의 증거가 관찰되면 생물학 제제를 다시 시작하는 것이 바람직하다.
(6) Probiotics, Nutrition
염증성 장질환의 관해 유지에 probiotics가 유익하다는 증거는 아직은 부족하다. 또한 영양부족이 동반되기 쉽기 때문에 체중 변화, 체질량 지수 변화를 잘 살펴야 하며 열량, 단백질 보충 뿐만 아니라 미량 영양소의 적극적 보충이 요구된다. 경장 영양 단독요법 및 저잔사식과 FODMAP 섭취 제한도 도움이 된다.
수술치료
크론병에서 수술의 목적은 증상 완화, 합병증 교정, 건강과 기능 회복, 삶의 질 향상 등이고, 수술의 적응증은 장 폐쇄 증상이 있는 협착, 복강 내 농양, 약물로 치료할 수 없는 누공, 장 천공, 내과 치료에 반응 없는 경우, 약제 부작용, 장관내 출혈, 심한 성장 지연 등이다. 이 중 협착은 크론병의 가장 흔한 합병증 중 하나로 염증형과 섬유화형으로 나눌 수 있다. 염증형 협착의 경우 장관 휴식, 스테로이드, 6-MP/AZA와 항 TNF 제제를 사용할 수 있고, 섬유화형 협착의 경우 대개 수술이 필요하다. 농양이 생긴 경우 항생제 치료를 먼저 선택하며 3cm 이상의 큰 농양은 경피배액술을 병행하게 되며, 항생제를 투여하거나 경피배액을 시행하고 1-2주 경관 관찰 후에도 농양이 지속된다면 수술을 적극 고려하게 된다. 궤양성 대장염에서 대장절제술은 약물 치료에 불응하거나 대장암, 천공 및 출혈이 심할 때 시행하게 되며, 전대장직장절제술 및 회장낭형성술이다.
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